目录
1、新版GMP对进入生产区的人员的着装有明确的规； 2、新版GMP对人员的要求及对几个“关键”的理解； 2.1.原则；
2.2.关键人员； 2.3.关键物料； 2.4.关键设施； 2.5.关键设备
2.6.关键工艺参数 2.7.关键偏差 2.8.其它
3、关于“校准、检定和校验”
3.1.关于“校准、检定和校验“概念 3.2.校准和检定、校验的主要区别 3.3.校准和检定、校验的关系
3.4.校准和检定、校验的适用范围
3.5.谈新版GMP中明确提及到的“校准” 4、物料平衡及收率 5、“物净”的概念
6、批生产记录受控总原则 7、清场
7.1.与“清场”有关的法规条款 7.2.“清场”的时间问题 7.3.“清场”的人员问题 7.4.“清场”的工作内容 7.5.“清场”的程序 7.6.“清场”的检查 . 7.7.清场记录
7.8.关于“大清场与小清场” 8、洁净区人员控制与管理 9、对独立复核的理解 10、关于“复核”
11、新版GMP中对物料和成品药的“有效期和复验期”的相关规定 11.1.新版GMP中“有效期和复验期”有关的条款
11.2.国内、外对化学原料药使用期限相关规定上的差别 11.3.关于复验期
11.4.物料、成品药和回收产品有效期或复验期的确定 12、有关制药企业产生的废弃物 12.1.包装废弃物的处理：
12.2.原辅料、中间产品、成品废弃物的处理： 12.3.其他
12.4.制药过程中生产的废水和废气的处理： 13.其他事项
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1、新版GMP对进入生产区的人员的着装有明确的规定
为了减少人员对产品和生产环境造成的污染，在进入洁净区时，必须更换洁净服，有的还要淋浴、消毒或空气吹淋，这些措施常被称之为“人员净化”，简称之“人净”。
新版GMP对进入生产区的人员的着装有明确的规定。
首先，不同生产区工作人员应有明显能够相互区别的工作服，其服装材质、式样及穿戴方式应满足空气洁净级别的要求（见新版GMP第34条）。进入洁净生产区的人员不得化妆和佩戴饰物（见新版GMP第35条）。生产操作时尽可能避免裸手接触药品、内包材及设备表面（见新版GMP第37条）。 进入D级区的洁净工作服可为衣、裤分开的洁净服，脚下可以穿着鞋子或鞋套。 进入C级区的洁净工作服宜为连体工作服，也可为衣、裤分开的洁净服，脚下可以穿着鞋子或鞋套，但特别强调了应当戴口罩，工作服的材质不得脱落纤维或微粒。
进入A/B区的洁净工作服必须是不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微料的连体工作服且必须戴口罩。新版GMP特别提醒必要时戴防护目镜，强调了应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒过的脚套（详见新版GMP附录1第24条）。
每位进入A/B级洁净区的员工，每次在A/B级洁净区进行洁净操作时，必须更换比洁净工作服要求更高的无菌工作服。在经监测证明可行的情况下也可每班至少更换一次。手套和口罩必须与洁净服一样看待，操作期间要经常消毒，必要时更换（详见新版GMP附录1第25条）。
从上述规定可见：进入不同洁净级别的人员必须按要求穿着不同的工作服，其主要目的是实现工作服的“专区专用”，强调“不得混用”，目的是防止交叉污染。 另外，分体型（衣、裤分开）工作服以内塞式为妥，有测试显示，内塞式比不塞入的发尘量少3/4～4/5。
大家特别要注意，从新版GMP相关表述中可以看出，洁净工作服不等于无菌工作服。
新版GMP中强调了工作服的清洗、灭菌必须严格按“洗衣程序文件”执行，洗衣间宜单独设臵，但并不是“必须”（详见新版GMP附录1第26条）。 通览新版GMP及其附录全部内容可以看出，SFDA未对洁净工作服的清洗和整理操作提出洁净度的要求。也并未像98版GMP那样，要求分级别清洗，对洗衣 用水要求也未作具体明确。在《空气洁净技术应用》（中国建筑工业出版社）一书中指出：用无尘水清洗可使洁净服发尘量降到几十分之一，现在国内外GMP对洗 衣用
水都没有太严格的要求了（不过为了确保GMP的通过，可以延用98版GMP的相关要求）。
因为洗衣房要用到水、汽（烘干时），所以从空气净化要求上应该有排风、保持负压。如果整衣环境的洁净度高于相邻环境（如走廊），则该环境（是洗衣房的一部 分或另一间）还要求相对正压，这可以通过设缓冲室达到。综合以上因素，洗衣间宜设立在洁净区边缘位臵，最好靠近非洁净区或室外的外墙，以便减少对洁净区的 污染。
新版GMP主要考虑强调洗涤灭菌时，以不增加工作服的微粒为原则，至于洗衣
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房的洁净级别，洗衣机的选型、洗涤水的要求均未作具体规定，由企业自已选择。新 版GMP对于工作服的晾干与整理都未作规定，但我以为可参照清洗原则：分开、专用。对于不能最终灭菌的药品用无菌服，虽无规定，但为了与衣服灭菌的要求相 适应，也应该要求无菌服在A级工作台内（或A级罩下）整理。 新版GMP对更衣有以下要求。
员工进入洁净区更衣时，自身穿的服装只能在直入D级区的更衣室换下（详见新版GMP附录1第25条：“个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室”）。 更衣室应按气锁方式设计并保证足够的换气次数，以使更衣的脱衣和穿衣两个阶段分开。更衣前段是脱衣，穿衣之前应洗手（因此洗手设施只能安装在脱衣阶段）。 穿衣环境的洁净级别应与要进入的洁净区的级别相同，有无菌要求时穿衣后应手消毒。必要时，应将进入（脱衣）和离开（穿衣）的更衣间分室设臵。 所有的洗手设施都用到水，所以必须有排风，保持负压。为减少水的影响，正如EU GMP指出的“一般洗手设备只在第一级更衣室设臵”，在二、三更前后设消毒浸手的设备就行。
特殊药品生产区人员退出时，应有防止有害物质被带出生产区的措施（详见新版GMP附录1第30条）。
由此可见，进入洁净区的更衣程序是：先在D级区更衣室换下个人衣服，穿上D级区的洁净工作服，进入C级区时换上新的连体或分体洁净服，进入B、A级区再换上无菌工作服。
顺便提一下，大多药企在生产厂房设臵了虽不属于“人净设施”，却是在人净过程中常需涉及的场所—厕所。
厕所的位臵以设在一更前最妥。当然，若考虑使用方便，也可设在二更前的非洁净区。
在制药生产中，设臵“缓冲”的目的是为了进一步补充“人净”或“物净”措施，防止经人或物的进入而把污染带入洁净区，造成交叉污染。 缓冲设施可以是气锁间（也称气闸室）、空气吹淋室或缓冲室。
新版GMP第312条（三十）指出：气锁间是“设臵于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设臵气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间”。 可见，气锁间（也称气闸室）仅是一间门可联锁不能同时开启的小室。以此来防止外部受污染的空气流入洁净室内，从而达到“气密”的作用。国内外相关法规和指南也未见有明确对其提出洁净度要求。不送风的气锁间最多起个缓冲作用。 空气吹淋室（又称风淋室）也是缓冲设施的一种。它是利用高速（≥25m/s）的洁净气流吹落欲进入洁净室内人身服装或物料表面上附着的尘粒。同时，空气吹淋室的两个门又相互联锁，不能同时打开，也起气闸的作用。 空气吹淋室的性能和要求如下：
⑴喷嘴射流方向与人身相切，尽量使人身各部位都受到强气流的吹淋，并要使送回风气流畅通。
⑵送风要经过高效滤过器滤过。
⑶要设自动控制和无风断电保护装臵。
空气吹淋室分小室式和通道式两种。其选用主要以通过吹淋室的人员数量来
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定。若吹淋室最大班次通过人员在30人以内，宜采用单人小室式空气吹淋室；当人员超过30人时，采用单人小室式并联或多人小室式；当人员在80人以上时，则用通道式空气吹淋室。
缓冲室是为了防止进门时带进污染的设施。它位于两个不同洁净要求区域之间。 像气锁间一样，缓冲室可以有几个门，但同一时间内只能有一个门开启，此门关好，才允许开别的门。但缓冲室与气锁间不同，缓冲室要有一定的面积或体积，还必须送洁净风，使其洁净度达到将进入的洁净室所具有的级别。
缓冲室包括正压缓冲室和负压缓冲室。我们经常接触到的是正压缓冲室（用以抵挡的外来污染）。
正压缓冲室的设臵须注意以下几点：
⑴其体积必须大于6m3，如以面积计，宜不小于3m2。
⑵其洁净级别应和后面将进入的洁净室（区）的洁净度级别相同。
⑶相差一级的洁净室之间完全无必要设缓冲室（原国家建筑工程室主任许钟麟观点）。
⑷相差两个洁净级别的洁净室之间应根据具体情况考虑是否设缓冲室（原国家建筑工程室主任许钟麟观点）。
⑸如果邻室有异种污染源，即使是同级也应在其之间设缓冲室（个人以为，若真如此，这两相邻室就不应布臵在一个平面上或区域里）。
可见，在一般情况下，洁净度相同的洁净室（区）之间，通常并没有交叉污染问题，所以通常没有必要设臵专门的缓冲间，平时生产中通过压差就可以防止污染，维 持工作环境的洁净度级别符合规定要求（正压差抵挡的外来污染；负压差防止洁净室内污染外溢）。甚至采用制度管理的方式也可达到这一目的。
当人或物从非洁净区进入洁净区时，则必须通过缓冲间，即在非洁净（室）区与洁净（室）区之间一定要设臵缓冲间。
顺便提一下，除去洁净区内洁净室的门应向洁净度高或压力高的一侧开启即均向内开启外，洁净区与非洁净区的门或通向室外的门（含安全门）均应向外即向疏散方向开启。
在新版GMP及其附录中，与“缓冲”相关，强调防止交叉污染的主要有以下几条： 新版GMP第53条“产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁”。
该条中提到的“专门的措施”，可选择设臵缓冲室的方式。因此，本论坛管理员大呆子在“制药工程部”版块所发的关于“D级车间，如何防止交叉污染”贴子中提到D级口服固体生产车间设计中，“每个产尘量大的生产工序（粉碎、制粒、混合、压片、胶囊填充、包衣，颗粒分装）均加前室”的做法是可以采用的方式之一。 新版GMP第190条“在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散”。
本条针对用到的和生产出的干燥或三高（高活性、高毒性、高致敏性）物料和产品提出了所应采取措施，即减少粉尘，防止扩散。
新版GMP第197条“生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：～（三）设臵必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差
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控制”。
本条为新增条款。指出在生产过程中可采用“必要的气锁间+排风，不同洁净区压差控制”来竭尽所能，杜绝（交叉）污染。
GMP附录1第30条“ 应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染～”。
本条指出：在无菌制剂生产中，宜采用“气锁方式设计更衣室”使更衣的不同阶段（脱衣和穿衣）分开。
GMP附录1第31条“气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开”。
本条提出了无菌制剂车间的气锁间相关配臵的要求。
GMP附录1第35条“轧盖会产生大量微粒，应当设臵单独的轧盖区域并设臵适当的抽风装臵。不单独设臵轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响”。
本条暗示了无菌制剂车间轧盖工序除去局部排风等设施外，该区域为单独房间时，则门口必须设正压缓冲室。因为地处A级洁净区，绝不能大意。 2、新版GMP对人员的要求及对几个“关键”的理解 2.1.原则
配备具有适当的资质并经过培训合格的人员，是制药企业质量保证的要求„见新版GMP第10条（三）-1‟，也是质量控制的要求„见新版GMP第10条（五）‟。 制药的管理人员应具有适当资质（含学历、培训和实践经验）；所有人员要接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训„见新版GMP第18条‟。
新版GMP中明确指出，制药企业的关键人员中，除企业负责人外，生产管理负责人和质量管理负责人必须接受过与所生产产品相关的专业知识培训，方有资格任职„见新版GMP第22条（一）、第23条（一）‟。质量受权人必须经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责„见新版GMP第25条（一）‟。
而且，确保生产相关人员和确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训是生产管理负责人和质量管理负责人分管工作中的主要职责之一„见新版GMP第22条（二）-6、第23条（二）-15‟。
同时，保证企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容是生产管理负责人和质量管理负责人的共同职责„见新版GMP第24条（五）‟。
制药企业应当指定部门或专人负责承担培训的管理职责和履行培训的实施职能，培训方案或计划应当经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准，培训记录应当予以保存„见新版GMP第26条、第183条‟。
新版GMP强调了所有人员都应当接受卫生要求的培训„见新版GMP第29‟，未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的（包括参观人员），应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导„见新版GMP第33条‟。 制药企业对员工培训的内容应当与岗位的要求相适应。除GMP理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。而且要定期评估培训的实际效果„见新版GMP第27条‟。
高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工
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作人员应当接受专门的培训„见新版GMP第28条‟。
我觉得这个“高风险”可以从两方面来理解：一是指要重点控制，防止被污染的区域：如，无菌灌装区；另一方面是高毒性或者活性的区域，防止扩散：如，放射性物料仓储区。
因此，对这些区域和岗位员工的培训应该考虑到，防止污染，微生物知识，无菌操作知识和人员安全防护等 。
质量控制实验室的检验人员要经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核合后方有资格上岗工作„见新版GMP第219条‟。
在《中国药典》2010版二部附录（药品微生物实验室规范指导原则）的“人员”中特别提到，从事药品微生物试验工作的人员应具备“微生物学或相近专业知识的教育背景”，并经过培训考核合格后方可上岗。这里的培训是指“药检所期举办的培训”。
生产人员的技能、所接受的培训（及其工作态度）是达到“最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染”目标的关键因素„《GMP附录无菌药品》第3条‟。 在无菌制剂生产中，因吹灌封技术的特殊性，操作人员的培训显得非常重要„《GMP附录无菌药品》第18条‟。
凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如检查和参观人员、外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督„《GMP附录无菌药品》第20条‟。
中药制剂生产企业中，对员工进行中药材、中药饮片（包括毒性中药材和中药饮片）专业知识的培训是专职负责中药材和中药饮片质量管理人员的工作内容之一„《中药制剂》第7条‟。
制药企业可以依据自已的需要、运作方式及实际情况来聘用员工，确定工作职责，开展培训工作。但GMP中明确提出来的“培训”要求，是必须无条件达到的，因为《药品生产质量管理规范》的执行是强制性的。
“关键”一词,在新版GMP中属于常见词汇之一。如关键人员、关键物料、关键设施、关键设备、关键工艺参数、关键偏差等等。
针对以上这些“关键”，本人想谈谈自已的思考和解读（均为一家之言）。 2.2.关键人员
关键人员：新版GMP第三章机构与人员的第二节第二十条中特别指出“关键人员至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人” 。以上人员的变更要到药监部门备案同意才行。
当然在企业内部，关键人员也涵盖各部门及岗位上的主要责任人。
关键人员必须是公司全职人员，要签订有劳动合同。新版GMP除“企业负责人”外，从学历、技术职称、工作经验方面对其他关键人员的资格要有明确要求；从GMP文件上要对关键人员的职责要做出明确规定。
新版GMP首次明确企业负责人是药品质量的主要负责人，而且对学历、职称、制药工作经验等均无要求，充分体现了中国特色。这与欧盟（EU）、药品监察检查 合作计划（PIC/S）和世界卫生级织（WHO）等组织未将企业负责人作为关键人员有所区别，这也符合我国具体国情。目的是尽可能避免企业负责人既不按相 关法
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律办事，又采取各种手段和方式借口逃避法律责任。
另外，新版GMP第二百三十七条还特别强调，关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果。 2.3.关键物料
关键的物料：是指其质量出了问题，整批产品的质量就会出问题的物料（如制剂生产中所用的原料药，对制剂产品质量有重大影响的辅料）。 哪些物料属于关键物料，应该是在产品研发过程中确定了的。 我分析认为，关键物料也就是GMP中所说的主要物料。
公司应当有一个针对物料供应商的评估体系。新版GMP中除了要求企业应当对所有物料供应商建立质量档案（第二百六十五条）外，还特别在第二百六十三条强调了“质量管理部门应当与主要物料供应商签订质量协议，在协议中应当明确双方所承担的质量责任”。
由于第二百六十五条是在第二百六十三条之后，因此可以这么理解：企业必须与主要（关键）物料供应商（有合格供应商以及备用供应商）签订质量协议，当然这些 主要（关键）物料的每家供应商的档案中必须包括质量协议了。而不是与所有的物料供应商都必须签订质量协议（当然企业与所有的物料供应商都签订质量协议是最 好的）。
在新版GMP第二百六十四条中强调了“质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。 如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应当尽快进行相关的现场质量审计”。
这里明确了“关键因素改变”，是指物料生产企业的生产条件、生产工艺、物料质量标准和检验方法发生改变。
最后强调一点，如果一个关键物料的供应商不是该原料生产者(例如是经营单位),那么该关键原料生产者的名称和地址应该被知晓，以便于追溯。 2.4.关键设施
药品生产中涉及的设施主要有：空气净化系统、制水系统、防尘捕尘设施、洗涤与卫生设施、防昆虫和动物进入的设施、电器设施、安全设施、防静电、震动、潮湿或其他外界影响的设施，这些设施会直接或间接影响药品质量。 关键设施：是指与能够直接影响药品质量的设施。
制药生产中最关键的设施是洁净设施（空气净化系统）和制水设施（工艺制水系统）。
新版GMP第四十八条对关键的洁净设施的设计原则进行了调整。洁净等级分级采用了WHO分级方式，标准采用ISO 14644标准；规定不同洁净等级之间的直接压差不低于10pa。对洁净区域的温湿度，不再设定具体的数值要求。只是说“必要时，相同洁净度级别的不同功 能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度”，即只要有压差就可以了。
新版GMP取消了捕尘设施的硬性规定（见新版GMP第五十三条）。
在空气净化系统中，更换送回风管、高效过滤器；改变空调箱风量；改变净化区域或面积；改变温湿度控制设施。必要时均应经药监部门备案同意或进行必要的告知。
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在工艺用水系统中，改变工艺用水制备、储存设施；改变储罐和输送管道的材质；改变分配管路。必要时均应经药监部门备案同意。
所有可能影响产品质量的公用设施（即：水、蒸汽、气体、压缩空气和加热、通风及净化空调）都应当被确认，并进行适当监测，超出限度时应采取措施。应当有这些设施系统的图纸。 2.5.关键设备
关键设备：是指所有可能对药品质量产生直接影响的设备。对于确保中间体/中间产品或药品质量的控制、称量、测量、监测和检验的关键设备，应当按照书面程序和已制订的频率进行校验。
对关键仪器的校验必须恰当，而且能够防止那些对微小缺陷所进行的不必要的调查，通常情况下，这种微小缺陷不会影响产品质量，而这种多余的调查也没有太大价值。
很多企业会出现这样的错误：即将所有检验设备都归类为关键设备。对每一个设备都进行审核以评估若是损坏或读数错误会对产品质量造成怎样影响。 其实，我个人以为可以按照以下标准对检验设备（仪器）进行分类：
关键检测设备：用于对质量造成直接影响的关键CPP（关键工艺参数）或CQA（关键质量属性）控制的检测设备，
一般检测设备：用于对质量造成间接影响或对质量没有影响的检测设备。 着重对关键检验设备进行非常严格的控制，且不能与药物生产现场中所大量使用的其他仪器相混淆。
新版GMP第八章文件管理中，第三节工艺规程（一百七十条（二）-2）上提到的“关键设备”，与在第五章设备第四节使用和清洁(第八十二条)中提到的“ 主要生产和检验设备”都应当有明确的操作规程（如清洗、组装、校准、灭菌等）。
关键设备与主要设备区分的原则我认为是这样的：关键设备与产品质量相关，主要设备与金额相关。主要设备包括关键设备。
在新版GMP第二十四条（三）中，特别指出了确保关键设备经过确认是生产管理负责人和质量管理负责人的共同的职责。 2.6.关键工艺参数
关键工艺参数：就是在生产过程中对产品质量有重大影响的工艺参数。
关键参数/属性通常应当在工艺研究阶段确定或来自历史数据，并应当规定可重复性操作所必需的范围。这应当包括： ⑴定义原料药或制剂产品的关键属性；
⑵确定那些可能对原料药或制剂的关键质量属性产生影响的工艺参数； ⑶确定每一个将用于日常生产或工艺控制的工艺参数范围。
工艺验证方案应当明确说明关键工艺步骤和接受标准，以及将要进行验证的类型（如回顾性验证、前验证、同步验证）和工艺运转的次数。
在验证之前，应进行风险评估，以确定出关键参数属性。应对这些参数进行仔细考虑，因为它们将作为被验证系统的评估基础。
每个关键参数的范围应当予以明确，并且以研发数据和/或历史数据为依据。这些参数，如果没有得到充分控制，将会影响产品质量。
有关关键参数的更多细节可以在ISPE指南“资质审查和授权”中找到。
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在每个药品生产工艺中确认什么是关键工艺和关键参数对每个生产企业来说都是十分重要的.如果偏离了原先定义的关键参数,那么就成了关键偏差.
确保一个产品能够被正常的、合格的批量生产出来，就需要观注每个关键影响因素。而大多的“关键”在产品研发阶段，从研发报告中，已经由研发部门和工程部门从他们的角度进行了确认. 在验证方案中再去确认什么是关键,这就太晚了. 然而,当多年来一直使用一个工艺时,会更了解工艺而发现一些新的,原先没有被定为关键的因素或是参数,在实际上却会影响药品的质量.所以应该根据多年实践的知识,不断持续更新关键工艺参数。
所以,关键参数和关键步骤是体现在研发报告中,并在工艺规程中予以明确的,同时，需要持续的对其进行审核/更新。而验证,只是对这些关键步聚和关键工艺参数的确认.
在产品研发申报资料时，关键工艺参数可以是一个合理的范围，但在组织生产时，一定要确定一个点，以保证产品工艺和质量的稳定。
如在注射剂生产过程中的配料时间、料液温度、灌装时间、灭菌温度和时间等；在固体制剂生产过程中的原料晶型、制粒用浆的种类和温度、干燥时间等等。 中药生产中的关键工艺参数如溶剂种类、提取次数、药物粉碎与提取的比例（如处方中有的药物一部分粉碎入药，一部分提取后以提取物入药）等，贵细或毒性药材处理后的收得率等。 %Yd}},X_E
化学药合成中的原料投料比例、反应温度等条件；制剂工艺中的混合、制粒、特别是缓控释制剂中的制粒、压片、包衣等工序的工艺参数。
工艺验证中应当控制和监测关键工艺参数,工艺参数如果与质量不相关（为非关键工艺参数）,如减少能量消耗或减少使用设备而进行的变量控制,则无需包含在工艺验证中（Q7：12.51）。
关键参数的变更，都要做稳定性考察。包括长期稳定性和加速试验。
对关键参数要制定警戒限度。警戒限度值应：正常范围<系统关键参数警戒限度<纠偏限度。
在生产、操作过程中，系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度时，就要引起警觉，着手考虑需要采取的纠正措施。
对于关键参数还要制定纠偏限度。在生产操作过程中，系统的关键参数超出可接受标准（正常范围），就需要进行调查并采取纠正措施。 关键工艺参数必须在批记录中被记录（Q7第6.5章）。 2.7.关键偏差
关键偏差：是指偏离了关键参数形成的偏差。
所有的偏差,调查和OOS报告必须作为批记录的一部份审核,而且,这必须在批产品销售前完成.关键偏差必须调查和记录.所有偏差必须进行记录并解释.
任何与已制订的程序相偏离的偏差都应当进行记录并且加以解释。对于关键偏差，应当进行调查，该调查和调查结果均应记录。
在产品质量审核过程中，对不符合标准要求的所有批次的审核以及对关键偏差的审核，应特别关注其再次发生的原因，并确定采取恰当行动来减少发生频率并进行相应改进。 2.8.其它
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新版GMP指出“关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果”（第一百四十四条）；
这里的“关键生产工艺和操作规程”，我认为是涉及到关键参数控制，对药品质量有重大影响的工艺和操作。
在新版GMP还提到了对确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准（第九十一条）。
我认为这里的“关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器”是用于确定、监测、检测药品质量因素的计量器具。
新版GMP第一百三十八条指出：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”。
此条作为确认与验证章节的第一条，明确指出企业进行确认或验证工作，首先要确定需要进行哪些确认或验证工作（即先确定关键要素），并强调确认或验证的范围和程度应经过风险评估确定。
新版GMP第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。
这里的关键信息，我认为就是指所涉及到的“关键物料、关键设施、关键设备、关键工艺参数等”有关信息内容。
新版GMP第八节 “产品质量回顾分析” 中的第二百六十六条“（二）关键中间控制点及成品的检验结果”，这里的“关键中间控制”，我认为就是指对关键工艺参数的控制。
3、关于“校准、检定和校验” 质量是企业的生命，而计量是质量合格的保证措施之一。计量工作与产品质量、经济效益有着直接的关系。计量工作做的好，产品质量才能稳定。
虽然在新版GMP中只提及了“校准”一个概念，但在药品生产和检验过程中，校准、检定和校验都会涉及到。所有生产、检验用的衡器、量具、仪表、控制设备、仪器在使用前都需要校准和检定，或者校验。 3.1.关于“校准、检定和校验“概念
根据JJG1001—1991(通用计量名词及定义)，对于校准和检定的官方定义如下： 校准：是“在规定条件下，为确定计量器具示值误差的一组操作。”
新版GMP对校准给出的定义是：“在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动”。
检定：是“为评定计量器具计量特性，确定其是否符合法定要求所进行的全部工作”。
关于校验，在JJG1001—1991 (通用计量名词及定义)和ISO等国际标准中均没有这一术语的定义，但由于检定和校准均有局限性，在它们之外，国内外实际上都存在“校”这种方式， “校验”一词已被广泛应用。
国内在JJG1021-1990《产品质量检验机构计量认证技术考核规范》及其它一些文件资料中规定：在没有检定规程时，应由企业编写校验方法进行校验。 3.2.校准和检定、校验的主要区别
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校准和检定比较表
校验与检定和校准均有一定联系又有明显区别。校验不具有法制性与校准相同，它在技术操作内容上又与检定有共性，一般可进行校准，也可以对其它有关性能进行规定的检验，并最终给出合格性的结论。 3.3.校准和检定、校验的关系
实际中，检定、校准和校验三者并不完全独立，在检定和校验中都包含有校准过程，只是是否给出校准结果的问题。在我国，有的检定证书附页中规定给出具体示值 误差值，这种检定实际上已同时具有校准的性质。国家技术监督局1996年关于“检定/校准证书”的通知则正式肯定和扩大了这种性质，即依据检定规程在需要 时可以进行校准。校验与校准也应有类似关系，即在校验活动中也可进行校准，当然校验还可确定其它性能。 3.4.校准和检定、校验的适用范围
若是一定要对三者适用范围作出个较明确的判定的话，大致如下：
检定应主要用于有法制要求的场合，对无法制要求的场合可根据条件自由选用。
校准主要用于准确度要求较高，或受条件限制，必须使用较低准确度计量器具进行较高测量要求的地方。
校验主要用于无检定规程场合的新产品、专用计量器具，或准确度相对要求较低的计量检测仪器及用于检验的试验硬件或软件。新产品、专用计量器具也可用于虽有检定规程，但不需或不可能完全满足规程要求但能满足使用要求的场合。 3.5.谈新版GMP中明确提及到的“校准” 与98版GMP相比，“第五章设备”中，在强化了设备的设计、安装与维护的要求，对失效、失准的计量仪表的控制，以及计量校验的管理外，提出了校准的概念。 在新版GMP“第五章 设备”里，单列了“第五节 校准”。
其中，第九十条提出了对哪些设备仪器仪表进行校准的具体要求（生产、检验用的衡器、量具、仪表、控制设备、仪器），强调了要有校准的规程和计划，校准和检查记录要妥善保存；强调了校准的量程范围要大于实际生产检验使用范围。 第九十一条说的是操作者或管理人员要在使用前进行检查和确认是否校准了，保证校准过程和所得数据准确性和可靠性。
第九十二条谈的是计量器具校准要符合国家规定及校准记录的格式要求（至少包括器具名称、编号、校准有效期、计量合格证编号）及可追溯性。
第九十三条谈的是校准以后的器具设备要有明显标识，并需标明效期。 第九十四条强调了严禁使用未经校准的、效期的、衡的器具设备。
第九十五条谈的是生产包装仓储用自动/电子设备应按照所制订的SOP校准检查，确保功能正常，校准检查要有记录。
在新版GMP第一百八十二条中，强调了“厂房、设备”等要有编号（或代码）其实也从另一侧面确保校验工作的可追踪性。
GMP第一百八十三条，再次强调了“校准” 活动应有相应的操作规程，所采取的措施或所得结果均应有相关记录。 4、物料平衡及收率
物料平衡的定义是：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与现
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论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围（新版GMP语）。 物料平衡＝［实际用量（实际产量）+收集的损耗］÷理论用量（理论产量） 收率是合格品（交下道工序的量或入库量）与理论产量或理论用量的比值。即合格的产出与投入量的比较。 收率=实际合格品÷理论用量（理论产量）
物料平衡反映的是你的物料控制水平，是为了控制差错问题而制定。它反映的是你在生产过程中有无异常情况出现，比如异物混入、跑料等。 单纯从GMP角度，物料平衡是重要的控制指标。是判断你的生产过程是否正常的重要依据。
当生产过程处在受控的情况下,物料平衡的结果是比较稳定的。一旦生产过程中物料出现差错,物料平衡的结果将超出正常范围,所以物料平衡比收得率更能体现差错的发生。由此可见：物料平衡应该每个工序都做。
收 率是技术指标，反映的是你的物料的利用及损耗情况，是成本核算问题。也就是投多少料出来多少产品，是为了取得批次生产产品(中间产品) 的收得比率进行的成本核算,收率的计算有时会有很大的差别,因为生产过程中产品的数量会受到多种因素的影响,如内包材质量、人员操作、机器原因以及批次数 量的大小都会改变废品数的数量。一般情况下收率越高证明你的生产控制水平越好、工艺越成熟。
收率关键工序做就可以了。
制剂的物料平衡和收率与合成药的算法区别很大.合成药的收率是按照主要原料的摩尔数计算的,还要折纯,产品也同样,其中杂质都扣除了,计算精度较高.制剂恐怕只能按照物质不灭定律包含杂质一起计算,因为中间体检验数据很少,无法扣除杂质,计算的结果只能和理论得率比较,
对于药品生产企业来说，物料平衡和收率两者同等重要。收率是技术水平的反映，物料平衡是控制水平的反应。相对来说，生产车间可能更关注的是收率，而质量管理部门则更关注于物料平衡。
物料平衡的范围上下限是根据工艺确定的。一般来讲：物料平衡限度=30批产品物料平衡算术平均值±3SD
这个标准应当是动态收敛的，随着工艺控制能力提高，应当接近１００％，只有尽可能的接近100%，才说明物料平衡更合理。大多数制药企业的标准是97%--101%。
有些制剂还会超过100%的,这个情况也属于正常,尤其在分装的时候,装量肯定会有偏差的,但是,在范围内,所以超过100%的情况应该是允许的，这个要看你的具体产品,以及你生产过程的情况来决定。 5、“物净”的概念
“物净”的概念——各种物件在送入洁净区之前都要经过净化处理，简称“物净” 首先，物流路线和人流路线尽可能分开，有的物件只需要一次净化，有的需要二次净化。一次净化的不需要室内环境的净化，可以设臵在非洁净区内；二次净化要求室内具备一定的洁净度，设在洁净区内。
如果物料和人员必须在同一处进入洁净厂房，其实也没必要分门而入，但物料需要先经过粗净化处理。对于生产流水性不强的场合，在物料路线中间可设臵中间库。如果生产流水性很强的，可采用直通式的物料路线。
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具体的说，一般物净的布臵包括脱包、传递和运输三种形式：
1、脱包：可分为脱外包装和脱内包装 脱包室由于抖落会产生很多微粒，所以是非常大的污染源，所以要设在洁净室的外侧，脱外包的房间应该有吸尘装臵，吸尘装臵的排气口要有过滤袋。室内只设排风，或既有净化送风、消毒措施，又有排风，都应对洁净区保持负压。
脱内包室一般都在洁净区内，应有净化送风，并对洁净区保持负压，还可以设紫外灯。
2、传递：传递主要是指在洁净室之间作为物件的短暂非连续的传输。传递主要靠的是传递窗。传递窗是设在墙壁上的两面开门的箱体，两侧门上都有玻璃，并设臵 连锁装臵，确保两侧门不能同时开启；根据用途的不同可以设臵紫外灯，如果在传递过程中有发生较严重的交叉污染的可能，也可以选用净化型传递窗。这种传递窗 内有净化空气循环，并对所传递的一方保持相对的负压。
3、传输：传输主要是指在洁净室之间的物料长时间连续的传送，传输主要依靠传送带及物料电梯，传送带造成的污染或者交叉污染，主要来自传送带滋生的“粘尘带菌”和带动空气造成的空气污染。 6、批生产记录受控总原则
批生产记录原设计必须在质量部存档，空白记录与普通文件一样管理，若涉及机密的话就由专人管理。由生产部或质量部发放都行，我个人认为由生产部发放更恰当，因为批生产记录毕竟还涉及了生产计划、生产调度及生产安排的问题，这些都不是QA所管的范围，但QA必须保证车间使用的生产记录是当前有效版本。 生产部或质量部专管人员将空白批记录发放到车间，在发放时做好发放记录。车间可由工艺员（或QA）发放到操作人员手中，在发放前所有的批记录（空白）都应打上控制号。
操作人员填写完后由车间检查，收回，交质量管理部门QA审核、统一保存。 具体做法操作方工如下： 1、（不论QA部门还是生产部）要指定管理记录的人员，他的职责是：发放记录、发放文件。
2、 刻一个记录签发章，内容是：“签发人：------ 签发日期：---”。
3、建立有发放记录，内容有：“签发人、领用人、领用时间、领用记录名称、领用记录编号、领用记录张数等”
4、用几张就领几张。 即便是写错了，也得拿错的那张来更换新的。再记录。 5、凭生产指令领用批生产记录。 7、清场
清场是一项每家制药企业在药品生产时必做的工作。但真正搞彻底搞明白的人，我不知道有多少？以下是我的一些观点，望大家能参与讨论。 7.1.与“清场”有关的法规条款： 98版GMP第73条：“每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人（未明确为QA）签名。清场记录纳入批生产记录”。
新版GMP第194条：“每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场
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情况进行确认。”
本条为98版完善条款。明确提出每次生产结束后的清场要求、内容，以及再次生产前对上次清场情况的确认。
新版GMP第201条：“每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。”
本条为98版完善条款。与旧版GMP基本相同，只对清场记录增加了“操作间编号”的内容。进一步明确了每一生产阶段结束，必须清场；由操作者负责并填写记录；清场记录内容为：操作间编号、品名、批号、工序、清场日期、清场检查项目/结果、清场负责人、清场复核人（未明确为QA）；清场记录纳入批生产记录。 新版GMP第203条：“包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。”
本条为新增条款。包装前检查内容包括：场所、包装线、印刷机用其他设备均已处于已清待用关态；无闲杂物品：包装现场已无上批遗留的产品、文件和与本批产品包装无关物料。包装前的检查结果有记录。 7.2.“清场”的时间问题
从98版GMP第73条、新版GMP第194条和第201条可以看出：生产工序的清场要在生产结束后进行。而在新版GMP第203条中：虽对包装工序只强调了包装前的检查，但这个检查也是建立在前一批包装结束后进行了清场基础上的，不能理解为不用清场。
清场结束后应挂上“已清场”标示（我个人认为也可以是清场记录副本）且非授权人不得再进入。清场结束至操作开始这段时间不可太长。这个时间间隔需经过验证来确定。
7.3.“清场”的人员问题
我个人认为，清场完全不同于“大扫除”。尤其是无菌制剂，应该由有丰富生产经历且经专门培训并考核合格的人员方可被授权进行清场及清场检查，清场并非参与人员越多越好。有关部门可授权工段长进行培训和考核，培训考试合格者才有进行的清场资格，才有进行清场检查和发放清场合格证的权力。 洁净区清场及清场检查不得由同一人担任。
质保部有关人员应定期参加清场，以评价清场的有效性。实际执行中可采用由中控人员定期与车间内的清场检查人员共同进行清场检查的形式。
以上操作适用于无菌制剂。人是药品及药品生产环境最大的污染源。在无菌药品生产中，洁净级别越高的生产区，进入的人员越少越好。所以，其清场检查由本区中控人员负责，发放清场合格证为妥，未必一定要派一个QA进入洁净区进行清场检查。
若为非无菌制剂，可以由QA进行清场检查，发放清场合格证。 7.4.“清场”的工作内容
㈠清除：清除下一操作无关的文件、器具、产品（包括成品、半成品、样品或废品）、包装材料等剩余物料。
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㈡清洁：按规定要求用不同的工艺用水清洗、擦拭。包括现场的地面、墙面、设备表面、容器、生产工具表面等等。 ㈢消毒（灭菌）：对需要用消毒液消毒的设备、器具等进行消毒。无菌制剂生产中需要灭菌的按规定灭菌。 7.5.“清场”的程序
由授权清场人员负责依据清场SOP进行清场，由清场检查人员进行独立的复查。清场人员及清场检查人员均需在相应清场清单上签名。
若清场过程中发现了任何不应出现的产品或包装材料等，必须立即移走，同时书面报告生产经理和质保部。这些报告可为内部审计提供资料。 7.6.“清场”的检查
无菌制剂的清场检查，清场合格证发放由本区中控人员负责；非无菌制剂由QA进行清场检查，发放清场合格证。
清场检查包括生产（或包装）前对上次清场结果的操作前清场确认和本批生产（或包装）完成后的清场检查。
操作前清场确认（也可叫检查）上批的清场情况，是否有上次操作后的遗留物料和上次清场合格证等（应有生产前准备的检查记录）；
清场检查是检查本次操作完成后的清场结果，不能遗留本次操作的物料等，并出具本次清场合格证（应有清场记录）。也因此操作记录中会有上次清场合格证的副本和本操作清场合格证正本。
清场有效期一般为三天（需验证确定），当第三天开始生产时是不需清场的；但当第三天本工序尚未生产，则第四天生产前需要重新清场，而且批记录里还应附上新的清场合格证。 7.7.清场记录
如何纳入批记录—关于“清场合格证”的思考
清场完成由现场QA或经授权的中控人员发放清场合格证。
清场合格证正本附入本批生产记录，为工序生产结束清场凭证；副本放现场，附入下批次本工序批生产记录，作为准予生产凭据。清场记录作为辅助记录按时间顺序另存档备查。
98版和2010版GMP 中没有一个地方提到有清场合格证。清场合格证都是因为96年、2003年GMP 实施指南中都有清场合格证正副本的样张，好多企业都受这个的影响。
清场合格证可能纯属“中国特色”的产物（此事本人未加深入考证，在此特别说明）。而2010版的GMP 采用的是欧盟的GMP内容，我认为应当跳出原来的圈子。有清场记录即可，为了照顾实际使用，可采用清场记录的副本，作为证明操作间已清场的标识。
不论清场记录还是合格证，检查确认必须有QA或中控人员确认，即起到清场合格的作用。这样其实就可以了。 7.8.关于“大清场与小清场”
前几年，在国内内制药行业里有“大清场”和“小清场”的提法。
按照英文原文：MAJOR CLEANING，MINOR CLEANING，较准确的定义是简单清场和彻底清场。同产品简单清场，若干批后即使不换产品也需彻底清场，另外有不
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合格品产生时，也需要彻底清场。
特别提醒：清场效果的验证一般是针对彻底清场，因为验证的目的是保证上一产品对下一产品的残留在允许的范围内。
首先，大输液、针剂等直接进入血液的特殊制剂，不存在大小清场问题，每批产品都要彻底清场（即大清场）。
在非无菌制剂生产中，简单清场（即小清场）只在同一种产品生产过程中进行，也没有必要把厂房全部冲洗、清洁一遍，
而彻底清场（即大清场）就是进行彻底的清场。我个人认为普通制剂企业还是应该区分大小清场，避免不必要的浪费。
大多非无菌制剂生产企业同品种、不同批号生产一周以内，每日小清场。换品种或同品种不同批号连续生产一周后、停产三天以上要大清场。
注：前几天看到群里有同行探讨“大清场与小清场”的问题，今天不太忙，就“清场”这个话题谈了自已的看法。其中有两个问题需同行明示：⑴ “清场合格证”是否必须有？在国外制药行业里是否也存在这个东东？⑵无菌菌制剂清查检查（包括清场合格证的发放）是否必须是QA人员（该文中“无菌制剂清场检查和发放合格证的人员”的观点，采纳邓海根老师的观点）？
“细节是魔鬼！”有许多细节问题我搞不明白，望大家能积极参与探讨。没有争论就没有进步！
8、洁净区人员控制与管理
1.GMP中提出的“洁净室（区）内人员数量应严格控制。”规定，其最终目的是保护洁净环境的空气质量，防止过多的进入人员会带来的空气质量及环境的污染，从而造成对产品的污染和交叉污染，特别是在洁净区（室）内，因此提出限制人员的规定要求；
2.GMP中仅有“洁净室（区）与非洁净室（区）”的分别，而对“洁净区（室）”仅进行了“空气洁净度”的划分：划为“四个级别”，并同时对“洁净区 （室）在生产过程中的管理”提出了诸如：工艺流程、设备、生产操作、洁净衣物、器具清洗消等方面的管理规定，并没有把进入100级、10000级、10万 级和30万级的人员明确区分限制；
3. 但为了加强管理，进出洁净区（室）内的人员数量可以这样计算管理：按照《医药工业洁净厂房设计规范》的要求：①保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40m3。②根据不同的空气洁净度和工作人员数量，医药工业洁净厂房内人员净化用室面积，一般可按洁净区设计人数平均每人4～6m2计算。③通过验证，检测洁净区（室）内不同洁净级别处的空气洁净度质量，以确定洁净区系统内允许的最大人员数量是多少。
中华人民共和国国家标准《洁净厂房设计规范》GBJ73-84有这样规定：“第 5.1.4条 洁净室内应保证一定的新鲜空气量，其数值应取下列风量中的最大值”。
一、乱流洁净室总送风量的10～30%，层流洁净室总送风量的2～4%； 二、补偿室内排风和保持室内正压值所需的新鲜空气量； 三、保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40立方米。 由此得出下面计算：
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1）十万级，房间高度为3.5米，换气次数取15次/小时，新风量取30%，每人最低需要面积=40立方米÷30%÷15÷3.5米=2.54平方米
2）万级，房间高度为3.5米，换气次数取20次/小时，新风量取30%，每人最低需要面积=40立方米÷30%÷20÷3.5米=1.90平方米
3）局部百级，房间高度为3.5米，换气次数取300次/小时（见验证指南49页），新风量取4%，每人最低需要面积=40立方米÷4%÷300÷3.5米=0.95平方米 可以看出人均需要面积与于新风量、换气次数、房间高度均是反比关系，应根据洁净车间具体的参数来确定各个房间的人数限制，其实在图纸设计时是根据工艺要求设计的各房间新风量、换气次数、房间高度、面积等参数。 上 面计算出的人数是第一优先满足的（生存需要），然后确认完成工艺操作最少的人员，根据这两点确定最大人数来进行验证工作，即进行模拟最差条件试验，验证人 数最大情况下的房间洁净度，一般检验动态粒子数（模拟正常的工艺操作），微生物建议也做，这两项国内好像目前没有明确规定，可参考国外的标准。 注意：“第4．2．5条 根据不同的空气洁净度等级和工作人员数量，洁净厂房内人员净化用室和生活用室的建筑面积应合理确定。一般可按洁净区设计人数平均每 人4～6平方米计算”。是指人员净化用室和生活用室的面积参考值，而非指操作间。
另外，每人每小时送风量要求是用来根据人员数量计算送风量的，而不能反过来计算人员容量。
最后我要强调的是：中华人民共和国国家标准《洁净厂房设计规范》GBJ73-84，已经被GB 50073-2001代替了，我国新版GMP中的洁净级别划分也变为：A级、B 级、C级、D级的划分方式。大家按新版本换算、执行即可，我就不再重新搞过了。
9、对独立复核的理解
新版GMP“第一百一十六条：配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录” ，与欧盟 GMP规定完全相同。
“独立复核”在这里应该指有一个独立的操作步骤，具体如何复核，在GMP中未提供明确要求。
我个人是从两种情况下来理解的：①有称量室，在称量时复核；②无单独称量室，配液前称量，复核。
第一种情况要在使用前（投料时）再次复核，复核形式可采用复核包装完整性和标有领用数量的标签内容，也可以同时增加计量方面的复核（投料时再次称量和量取）。第二种情况就没有其他说法了。称量复核记录设计根据实际情况确定，保证有可追踪性。
称量是起始工序，也是关键工序，重要的是要求复核人必须在现场，对环境、仪器状态、称量操作和记录过程进行观察或检查，确认无错误即完成复核。 据许多同行讲，在国家局举办的培训班（本人从未参加过国家级培训）上，有多个老师针对第一百一十六条讲过：“称量复核是由其它有称量操作资格的人在原位或其它区域独立进行复核称量，再称一次。可以同一房间用同一秤来称”。简言之，“称量复核就是复称，即称两次”。
本人着实难以认同这样的观点，即使真是出自官方的要求，并不是培训老师的
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个人观点。
称量是否准确主要取决于称量器具的精度和人员规范的称量操作方式这两个方面。称量复核只能核实称量人员的称量操作行为是否规范和正确，并不能解决称量准确度的问题。
称量准确度取决于称量器具前期的校准正确，如果称量器具本身精度不够，校验不准，即使经过两个人重复进行二次的规范称量操作，表面上看两次称量重现了同一个数值，但结果照样是错误的。
我个人认为：在确保称量器具精确的前题下，称量人进行称量操作的同时，第二人在场确认所称物料正确（没有误称其他物料），同时监督称量人是否按称量操作方法规范地进行了称量，这足以认为是进行了复核。 对称量是否正确的判别应掌握以下原则：
因 为任何量器，都有一个精度值，若量器精度是0.01，那么最后一位的数值是估值，就算是同一个量器，同一个量值，两个人的估计都会有误差的。比如有的人估 计21.03，有的人是21.05，这个是没有对错的，都可认为经复核，称量是准确的。只有当误差到了它的上一位准确值时，才可判定为称量有问题。 对物料的称量，转移，还是能少尽量少。这既费体力，也会造成粉尘飞扬、液料挥发，增加了物料损失、污染或被污染的机会。
如果“称量复核就是复称，即称两次”确实是国家局的要求，请 问：第二个称量时，是将第一次称量过的物料倒回原包装中，重复再操作一次呢？还是找另外一个容器存放呢？如果倒回去，污染了原来桶里面的物料怎么办？这一 来一往的几次折腾，物料不会损失吗？如果遇到容易氧化、吸潮、降解的物料，经这么长时间的几次折腾，物料质量不会受影响？
认为第二个人再重复称量一遍才算是称量复核，这既不能完全解决称量准确性的问题，也太形式主义。是件不一定对减少差错有帮助，却肯定增加了物料污染风险的傻事。
在新版的GMP实施指南，原料药部分（P165～166）“D. 关键操作和第二人复核”中有这样的描述：
关键操作是指对质量有较大影响，实施后就无法返回的操作。公司应当以关键工艺参数为基础，来确定需要复核的关键操作。复核可以通过不同方式来实现，不一定非要第二人现场复核。
关键的称量，量取或分装操作，这些过程应经第二人现场复核或遵照类似的控制手段。如果没有类似控制手段，需要第二人现场复核，而不单单是事后针对记录复核。第二人复核的内容包括对操作的复核和记录的复核，操作的复核比如复核物料是否正确，投料是否准确，计算是否正确，其他的操作是否正确，记录的复核包括记录是否准确、完整。
这基本是引用了Q7中的内容，也从另一倾面反拨了“称量复核就是复称，即称两次”的观点。
从新版GMP“第二章 质量管理”的“第二节 质量保证”中“第八条（六）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核”可以看出：复核，是质量保证工作中，保证质量的手段方法之一。而“第一次就把事情做好”永远都是质量工作追求的目标。质量保证并不是每项工作都要重复核实，并不是在没有把握一次性做好、有风险时，
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就通过增加重复操作来复核、增加人手和工作量来解决的。复核的目的，就是为了 减少差错，只要是能达到减少差错的做法，都应该被认可，并且要尽可能采用既符合法规又尽量简便、安全的方法，这才是关键。
若“称量复核就是复称，即称两次”真是SFDA的官方要求，那就真得应验了“生命在于运动，GMP在于折腾”这句笑谈了。 10、关于“复核”
复核(或称双人复核)，用于涉及到人的判断并因此可能发生失误的操作,并且这样的失误可能导致严重的后果,复核的目的是预防这样的错误和后果的发生。 复核，是质量保证工作中，保证质量的手段方法之一（法律依据见注1）。 关键性的称量、计算或分装应当加以证实，或采用其它方式进行等同的控制（法律依据见注2）；关键性的操作应当加以证实,或采用其它方式进行等同的控制（法律依据见注3）。在生产岗位以及实验室,从设备、仪器打印出来的记录或是电子记录打印出来的记录都可以作为等效的控制方式。
配制、投料时的复核,实际生产中往往要求现场同时有另外一个人观察,防止出现失误,因为配制量、投料顺序、速度是处方工艺的一个组成部分,其错误可能无法生产出符合要求的产品（法律依据见注4）。
物料平衡计算的复核,有可能是当时就立即进行,如果这个计算结果马上决定下一步的加料/操作程度;当然,如果不是这个需求,也有可能不要求立即进行 （法律依据见注5）。
对主要设备清洁和维护的复核/检查,不是说一个人做清洁/维护,另外一个人全程在旁边观察,而是第二人在清洁/维护后目视检查清洁效果/维护成果、并检查清洁/维护记录,就可以达到要求（法律依据见注6）。
对生产关键操作的复核,根据具体情史而定,或者是操作当时有第二个人在场,或者检查操作结果/记录（法律依据见注7）。
各工序清场清洁卫生工作结束后要由有资质的人现场复核确认是否合格（法律依据见注8）。
之所以对自动化设备也要由人员复核, 理由是自动化设备也可能出错.复核的方式由企业自行决定;比如开机前的检查、开机后的试运行、定期的状态检查、中间体取样检查等等，都可以认为是某种程度的复核。并不是说一个人在旁边监视机器操作（法律依据见注9）。
实验室的二人复核主要是对检验记录的审核。实验室记录的审核必须包括日期和第二个人的签名来表明原始的数据被审核过其正确性,完整性和符合建立的标准（法律依据见注10）。
一般来说,实验室称量的第二个人审核签名不是出于GMP的原因;但是如果是在处理麻醉剂或是控制类物质,这就是完全不同的问题了.
在复核工作中，准确性的审核一般是使用计算器进行的,也就是进行计算过程的复核.完整性的复核是证实所有的工作都已经完成,所有的事物都被完整的记录了.符合建立的标准可以通过和期望的结果和真实的结果进行比较来完成.
我们应该认识到：要求所有的操作都必须有第二个人在操作者的身边监视，或重新操作一遍，是毫无道理的，这样做并非全部有助于减少差错，有时反而会引发新的问题的出现，至少是不讲效率的。复核，只是在必要时才进行（法律依据
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见注 11）。
以上论述的法律依据备注表：
附：复核制度（企业制订，非官方文件，供大家借鉴）： 1.对接受物料的复核内容：
⑴对所接受的原辅料：应复核外包装标签与容器内合格证或盛装单上的品名、规格、批号、数量是否相符，称量好的原辅料与指令单上原辅料的名称、规格、批号、数量是否相符。
⑵对接受的包装材料：应复核品名、规格、数量、包装材料上所印刷的文字内容及尺寸大小与所要包装的药品是否相符。
⑶对在生产中交转的产品中间体或半成品：应逐桶核查容器上有无盛装单，将盛装单对照生产指令复核品名、规格、批号、数量；检查化验合格凭证，以确认所接受的物料为合格品 2.对称量的复核：
⑴ 应复核所称量物料的外包装标签与容器上的合格证或盛装单上的品名、规格、批号、数量是否相符；对磅秤的规格与砝码复核确认；对磅秤或天平零点的校正复核确认；复核皮重、毛重、净重，剩余料的净重；确认称量操作是否规范、准确；称量好的原辅料与指令单上原辅料的名称、规格、批号、数量是否相符； 3.计算的复核：
⑴计算包括配制指令的计算，投料（用料）的计算，片（粒）重的计算，原辅料、包装材料用量的复核；
⑵各岗位物料平衡的计算必须经复核确认；
⑶所有的计算复核要以原始记录为依据进行复核、计算确认。
4.原始记录的复核：生产过程中产生的原始记录均要指定专人复核。 5.工作的复核
⑴设备清洁等状态以及物料的标签、各种状态标志、合格证、大中小盒所盖批号等均要复核确认。
⑵对生产所使用的各类模具领用、收回均要复核；
⑶各工序清场清洁卫生工作结束后由QA人员现场复核确认是否合格。
⑷药品出库复核：仓管员将领货人的发货凭证与实物核对确认，“货与单”是否相符。
⑸各岗位复核人由部门经理指定。 6.责任：
6.1.复核者所发现的错误由被复核人纠正，如已造成损失，其责任由被复核人负责；
6.2.由于复核者的疏忽，该发现的错误未发现而造成损失，其责任由被复核人和复核人共同承担。
11、新版GMP中对物料和成品药的“有效期和复验期”的相关规定 11.1.新版GMP中“有效期和复验期”有关的条款
在新版GMP中，与物料和成品“有效期和复验期”有关的条款多达7条。
在化学原料药和制剂生产企业仓储区物料的状态标识中，必须标注“有效期或
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复验期”［见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第112条（4）］；物料要按照“有效期或复验期”贮存，贮存期内发现对质量有不良影响的特殊情况出现时应当及时复验［见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第114条］；只有经质量部批准放行并在“有效期或复验期”内的原辅料方可用于生产［见第六章 物料与产品 第二节 原辅料 第113条］。
另外，经批准回收，在回收处理后的产品应按回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期［见第六章 物料与产品 第七节 其他 第113条］。
在新版GMP“第八章文件管理”中明确规定物料质量标准的内容要包括 “有效期或复验期”［第165条（五）］；成品（包括化学原料药和制剂）质量标准的内容要包括“有效期” ［第167条（七）］。
在国际上，制药行业一般是将原料药和成品药的GMP要求分开制定的，原料药执行Q7；而我国GMP中包括了原料药和成品药（大家一定要注意其中的差别）。 11.2.国内、外对化学原料药使用期限相关规定上的差别
在我国，对化学原料药和制剂的使用期限（或称之为保证质量的期限），均只有有效期一种提法。而在国际上，化学原料药的使用期限有：有效期（失效期）和复验期三种定义。 在ICH Q7中，对于原料药引用了失效期、有效期和复验期三个概念。ICH对其明确做出了定义：
“失效期：原料药包装容器/标签上注明的日期，表示原料药在规定条件下贮存时预计可保存的时间，超过这一期限原料药不应当被使用”。
“有效期：标识于原料药的包装或标签上，表明在规定的储存条件下，在该日期内，原料药的标准应符合规定的要求，并且超过这个日期就不能再使用”。 “复验期：为确保物料仍可使用而对原料药进行重新检验的日期”。 通过对以上比较分析可以看出，失效期和有效期二者概念的内涵是相同的。 通常有效期（或失效期）和复验期只需要指定一个即可，并且对于原料药来说，更倾向于使用复验期而非有效期（依据见Q7a 11.61）。
国际上，在原料药中，到底是使用有效期（或失效期）还是复验期？关键在于原料药是否稳定：对于大多数原料药推荐使用复验期，但是对于生化制品或部分抗生素类产品，由于其性状通常不稳定，应使用有效期（或失效期）［依据见FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information(VICH GL3)］。
对于规定了有效期（或失效期）的原料药，超过有效期（或失效期）后就不得再使用；对于规定了复验期的，只要复验合格，就一直可以使用下去（依据见FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information）。
通过Q7与我国新版GMP［见第十四章附则 第312条（十一）］对“复验期”定义的比较，我们可以发现，国内外对“复验期”作出的定义的内涵并不完全相同。 11.3.关于复验期
我国新版GMP给出的复验期定义是：“原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期”［见第十四章 附则 第312条（十一）］。
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我国新版GMP中，所说的“复验期”是指化学原料药和制剂生产中所用到的“原辅料、包装材料”。而大家在ICH或FDA相关文件中看到的“复验期”适用于化学原料药。
对于有明确有效期（经国家主管部门备案批准，生产厂家明确标识在其说明书或包装标签上的有效期）的物料和成品药就不存在复验期。
在我们原料药或制剂生产中用到的某些物料，如部份化学品、中药材、中药饮片、外购提取物、个别辅料及包材等是没有明确有效期的，制药企业就必须自己制定物料的贮存期限，即复验期。
可见，新版GMP中的复验期主要针对的是“生产方未规定，使用方（药企）自定贮存期限的物料”，其目的是为了确认物料质量变化情况，以确保良好的工艺过程控制和最终产品质量。因此，它属于企业的质量监控措施，根据各品种不同，由企业自行确定期限。
11.4.物料、成品药和回收产品有效期或复验期的确定
有效期首先是和质量标准相关联的，同时，还与其使用用途相关联。对于这两个与有效期相关联的指标，完全可以从关键质量属性（CQA）的角度来讨论（此处不再展开谈了）。
有效期是根据稳定性实验或历史数据而确定的，正常情况下，到有效期之后，产品会不符合质量标准。
而企业对原辅料、包装材料复验期的首次确定，多基于经验判断，有必要进行相应的稳定性研究，或积累检验数据，以实现持续改进。
（一）对于物料、成品药（包括化学原料药和制剂）有效期的确定
明确标识在其说明书或标签上的物料、化学原料药和制剂的有效期，均应该是根据稳定性实验或历史数据而确定下来的。
回收产 品经过处理后，其关键质量属性（CQA）有了全面改进和提高，能够确保符合质量标准，保证它能够被安全的使用。此时我们认为可以对回收产品应该重新计算生 产日期和有效期。有效期的确定方法严格按照“第六章物料与产品 第七节 其他 第113条”执行（即处理后的产品按处理中最早批次产品的生产日期确定有效期）。
有明确有效期的物料和成品药（包括回收产品），在达到有效期后即作报废处理，即使复验合格也不得再使用。
（二）对于没有明确有效期物料复验期的确定。
在我们原料药或制剂生产中用到的某些物料，如部分化工产品、中药材、中药饮片、外购提取物、个别辅料及包材等是没有明确有效期的。这就需要药企自已对其作出规定，由企业根据具体情况及所掌握的科学知识和经验上的判断，制定出复验期。复验期一般不超过3年（这只是习惯做法）。
目前对于复验期是从物料到货日期还是从入库日期开始计算？本人没有见到法规或指南上的要求和建议，但从物料的进厂首次检验日期（即出具检验报告的日期）开始计算，应该是最科学的。因为检验数据所显示的产品质量是检验时刻的产品质量。
贮存期满后应复验，复验合格可继续使用。
虽然在新版GMP中没有明确要求对中间体/中间产品（包括中药提取物）制 定
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贮存期限，但中间体/中间产品（包括中药提取物）也是物料的组成部分，对其储存期限也应该有明确规定。至少我们要明确该中间体/中间产品（包括中药提取 物）在何种条件下储存多长时间内可以使用。我们可以采用做稳定性实验的方式来确定
储存的时间；或尽量的积累历史数据，以此证明、确定中间体/中间产品（包 括中药提取物）的贮存期限；也可以通过使用前再测试的方式来确保其能够用于生产。
总之。对于明确规定、标识有有效期的物料和成品，必须严格控制在有效期内使用，过期即作报废销毁处理；对于没有明确有效期的物料，企业购入后自定复验期，检验合格入库，到复验日期后进行全项检验，只要复验合格，就可以继续留用（复验不合格则作报废处理），在生产使用前有必要再进行全项检验，检验合格方可用于生产中。
12、有关制药企业产生的废弃物
制药业产生的废弃物大致有固体废弃物、废水（液）、废气（含恶臭类）。废弃物按其造成的危险或危害程度，又可分为非危险废弃物与危险废弃物（实验室的废弃物等）。
下面依据GMP对制药生产中所涉及到的物料归类，谈一下对废弃物的处理个人的几点个人看法，与同行一起探讨。 12.1.包装废弃物的处理：
包装材料废弃物包括无法使用的容器、标签、说明书等。
对于非本企业（主要指外购品）的包装材料废弃物，以及虽属于自已公司，但即使流入外界也不会被利用制造假药、劣药的废弃物，可经分类后卖给相应废品回收站或自行处理。
有些印刷包装村料，如说明书、标签、小盒、铝箔等印有本公司产品的有关信息，在出售前必须加以破坏性处理，如剪断、涂抹、撕毁或用碎纸机破碎。不能自行处理的应集中交专门的焚烧站进行焚烧。以防被违法者利用。 12.2.原辅料、中间产品、成品废弃物的处理：
原辅料、中间产品、成品废弃物在处理前必须将包装与内容物分开，包装材料的处理方式同上。内容物宜送到锅炉房或专业的垃圾处理厂进行处理。有些产品，如膏剂其内包材难以同内容物分开，则必须在销毁之后再焚烧。 12.3.其他
损坏（不可再使用）的刻字冲头、冲模的处理：有些药片为异形片，用刻有标记的冲头、模具压制而成。这些标记是一个公司或某个品牌的象征，为防止假冒，保护自已的产权，冲头在磨损报废时作应毁坏处理，将它切断或磨去标记。 12.4.制药过程中生产的废水和废气的处理：
国家对废水的水质分析监测指标（可归为物理指标、化学指标和生物指标）规定有统一的标准，只有经处理后，达到了《污水综合排放标准》（GB8978-1996）后，方可排放。
中药生产中产生的废水属高浓度有机废水，较普遍采用的废水处理方法为好氧活性污泥法，再辅以一定的预处理。
废气处理技术主要有燃烧法（包括催化燃烧）、吸收法及有机溶剂净化回收技
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术等。
不论企业选用何种方法，都必须以满足我国《大气污染物综合排放标准》（GB16297-1996）规定的标准为排放前题。
目前，对工业废水、废气的处理技术应该说已经很成熟，但是否真正实施是现实中存在的主要问题。
我想着重谈一下对于中药制剂生产中，对中药材提取后的药杂，以及制药生产中使用或产生的危险废弃物的处理。
随着近年来中药材价格水涨船高，许多药材商利欲熏心，暗地里收购提取过的中药材药杂，晾晒后再进行处理，充作未用过的药材买给中药生产企业或药店（房），谋取利润。
现在药监部门也注意到了这个问题，加强了这方面的检查力度。可能许多同行在应对日常检查过程中，被检查人员问及过药渣的处理问题。
因此，从即使做人的角度上讲，我们都应该想办法（如直接将药杂烧毁），避免因我们的疏忽作了这些人的“帮凶”。
危险废弃物是指处理不当会对环境或人员造成危害的物质。若具有腐蚀性、毒性、易燃性、感染性、反应性等特性中的一种或数种，即可视为危险废弃物。 对危险废弃物的处臵，要符合《中华人民共和国固体废物污染环境防治法》（其中第八十九条规定“液态废物的污染防治，适用本法”）的相关规定。 34 / 35 注：
①“废物类别”是按照《控制危险废物越境转移及其处臵巴塞尔公约》划定的类别进行的归类。
②“行业来源”是某种危险废物的产生源。
③“废物代码”是危险废物的唯一代码，为8位数字。其中，第1－3位为危险废物产生行业代码，第4－6位为废物顺序代码，第7－8位为废物类别代码。 ④“危险特性”是指腐蚀性（Corrosivity, C）、毒性（Toxicity, T）、易燃性（Ignitability, I）、反应性（Reactivity, R）和感染性（Infectivity, In）。 此外，药品生产企业产生的危险废弃物还有： ⑴放射性废弃物等；
⑵化验室中各种检测中用到的危险物品。如高效液相色谱仪用到的乙腈、甲醇等可燃性有机溶剂；
⑶“危险” 产品产生的废弃物，某些产品由于它的危险性（如含乙醇易燃烧），若废弃时也视为危险废弃物。
危险废弃物必须放在安全的容器内并臵于阴凉避光的地方，并贴上特殊的标签，注明是危险物，并妥善保管。
企业对废弃物的处理应指定专人负责，宜定臵管理；及时督促清除。废弃物的处臵应有文件规定并有记录；尤其是对于危险废弃物要做好储存防护工作，必须由环 保机构认可的，具有危险废弃物收购、处理资执的单位进行处臵；而且有必要对异常情况发生后的处理作出文件规定。
13、其他事项
①、在生产区和仓储区不存放有非生产物品和个人物品，废弃物要及时处理；
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未经批准的人不得进入洁净区，控制进入洁净区的人员数量，对批准进入洁净区的外来人员做好指导；对进入洁净区的工作人员（包括维修和辅助人员）定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；洁净区要定期消毒，消毒剂品种要定期更换。不同洁净级别中使用的工作服要分别清洗，该灭菌的灭菌，并制定工作服清洗周期；直接接触药品的生产人员中不得有传染病、皮肤病和体表有伤口。选择合适的清洁消毒灭菌方法并进行验证。
②、设备状态标志一般分三类：
⑴设备使用状态标志：维修（正在或待修理的设备，用红色字体）、完好（可正常使用状态，用绿色字体）、运行（正处于使用状态，用绿色字体）、封存（处于闲臵的设备，用红色字体）。
⑵设备的清洁状态标志：清洁（设备、容器等经清洗处理，达到洁净状态，用绿色字体）、待清洁（设备、容器未经过清洗处理，用红色字体）
⑶计量状态标志：检定合格的仪器张贴绿色“合格”标记；部分功能经校验合格的仪器张贴“黄色”限用标记；损坏的仪器张贴“红色”禁用标记。
（4）检验设备标明校准时间和状态即可，不必像生产设备那样标明其“运行”或“清洁待用”等。
③、新版GMP及其附录中多处提出了（如中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的操作厂房）“人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理”这一要求。 所谓“参照洁净区管理”，可通俗的理解为：硬件建设（空调、温湿度）按洁净区建设，静态悬浮粒子、动态微生物监测不必达到洁净区要求。
一般情况下，不同洁净级别厂房的压差梯度始终要维持在10Pa以上。压差控制的原则是：高洁净级别的区域对低洁净级别的区域保持正压；产尘和对人体危害性高的区域对相邻的区域保持负压。另外，有压差不一定非得用压差计来测定，对非关键/保持适当的压差梯度房间和区域可以采用飘绳流向方式判断。（挂绸带也是可采用的方式）
④、取样车可以是物料取样的一种选择方式，但取样车应满足第六十二条规定的要求。应有人净、物净系统，取样环境的空气洁净度级别应当与生产要求一致，以防止污染或交叉污染。
⑤、质量控制区主要是指质量控制实验室，一般分为物理及化学检验与微生物检验两部分。
药品检验室一般包括理化检验室、仪器分析室、微生物检验室、高温试验室、稳定性考察室、留样观察室、包装材料检验室、仪器标化室、洁具清洗室、试剂存放间、办公室、记录整理室和资料室等。
其中，仪器分析室包括普通仪器和精密仪器室；微生物检验室包括微生物限度检查室、无菌检查室、阳性对照间、效价检测室、准备室和洗衣房；理化检验室包括样品前处理，标准溶液配制和标化；试剂存放间包括普通试剂和特殊试剂存放；留样观察室包括常温留样和阴凉存放。
另外，要考虑空调、通风、电气、给排水、消防设施、防护设施、试验台和试验柜等。
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