目录
Ⅰ、DNA损伤 Ⅱ、DNA损伤应答 Ⅲ、DNA修复
1、直接修复
2、碱基切除修复（BER） 3、核苷酸切除修复（NER） 4、跨损伤修复
5、错配修复（MMR） 6、双链断裂修复 重组修复（HR）
非同源末端连接（NHEJ） 7、链间交联修复
一、 主要的DNA损伤
（1）DNA损伤类型
图1 主要的DNA损伤类型
（1）复制叉停顿
（2）甲基化/烷基化——如 O6MeGua 使正常 DNA pol 不能识别，随机插入核苷酸而产生突变
（3）紫外光照射——T-T 二聚化 （4）Nick（单链切口） （5）Gap（单链缺口） （6）DSB（双链断裂） （7）交联（cross-link）
DNA结构损伤引出DNA修复反应。上图展示出了一些DNA基本骨架的损伤和非经典的DNA结构损伤。O 6 MeGua代表甲基托养鸟嘌呤核苷酸，T<>T代表环丁烷胸腺嘧啶二聚体，cross-link代表顺铂G-G链交叉。
（2）内源性DNA损伤
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1、胞嘧啶到尿嘧啶的脱氨基作用能自发的产生引起U—G错配； 2、DNA一个碱基的脱嘌呤阻止了复制和转录； 3、DNA非正常代谢产生的错配。
二、DNA损伤应答
（1）DNA损伤的细胞反应
当下的关于DNA损伤应答反应单信号通路的一般概述。箭头代表激活事件，其垂涎代表抑制事件。Stop标识代表细胞周期，墓碑标识代表细胞凋亡。有箭头的DNA双螺旋代表者损伤诱导的转录，带有许多椭圆形子单元的DNA双螺旋代表着损伤诱导修复。简便起见，相互作用的通路网络被描绘成了线性通路，其中包括信号、感受器、传感器和效应器。（即主要有细胞周期阻滞、凋亡、诱导转录、DNA损伤修复等方面的细胞反应）
图2 DNA损伤的细胞反应
（2）E.coli中的SOS反应
1、SOS反应：当DNA分子损伤范围较大且复制受到抑制时出现的一种修复作用。是一种旁路修复系统，正常情况下关闭。
2、主要观点：DNA损伤导致LexA触发SOS反应，包括对许多修复酶的基因编码。 RecA：激活LexA的自剪切活性。
LexA：抑制SOS系统；它的自剪切激活目标基因的表达。 3、SOS反应结果 DNA修复能力增强：诱导许多DNA修复基因的表达。诱导产生RecA、uvrA、uvrB、and uvrD。 突变形成：激活低保真度的跨损伤DNA聚合酶通过DNA损伤部位（SOS修复允许新生的DNA链越过损害部分而生长，但易产生错配碱基。error prone 极强的修复机制）
图3 SOS反应机制
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（3）DNA损伤检查点蛋白
DNA损伤检查点是一种对DNA损伤应答反应的能延迟或阻止细胞周期的生化通路。像其他信号转导通路一样，DNA损伤检查点有三种组分：感受器、信号传感器和效应器。损伤通过感受器检测，通过中间元件传递给传感器。传感器相应的激活或抑制其他蛋白（效应器）直接参与抑制G1/S期转换，S相进程或是G2/M的转换。
图4 DNA损伤检查点蛋白
（4）DNA损伤的细胞反应
G1/S检查点。DNA损伤在双键断裂后由ATM检测，或是在紫外损伤后由ATR、Rad17-RFC和 the 9-1-1复合物检测。ATM/ATR磷酸化Rad17，Rad9，p53，and Chk1/Chk2转而磷酸化Cdc25A，造成其由于核的排斥和泛素介导的降解而失活。磷酸化的和灭活的Cdk2的积累以及不能磷酸化的Cdc45开启了复制。P53保证了G1/S的阻断，p53也由ATM/ATR在Ser15处、在Ser20处由Chk1/Chk2磷酸化。磷酸化p53诱导了p21WAF-1/Cip1转录和p21WAF-1/Cip1结合到Cdk4/CycD复合物上，这样来阻止它磷酸化Rb，Rb对E2F转录因子的释放和随后的S相基因的转录至关重要。p21WAF-1/Cip1也结合并抑制Cdk2/CycE复合物来保证G1/S检查点。
图 5 DNA损伤的细胞反应
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（5）DNA损伤检查点蛋白
图6 DNA损伤检查点蛋白
（6）DNA断裂点的蛋白质动力学
DNA损伤的检查点和修复因子以及染色体组织的调控子在转录机器排除在DDR foci（红色箭头）外时被募集到DNA断裂点的，而且结构染色体组分的动力学双向起作用（橘黄色箭头）。
图7 DNA断裂点的蛋白质动力学
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（7）DNA DSBs（DNA双链损伤）中DNA损伤应答反应(DNA damage response (DDR))蛋白质积累的网状组织
(A) DDR信号传播。DDR蛋白在
DSB位点起始积累，然后通过一个包括MDC1的正向反馈回路向远传播，MDC1结合到MRN复合物γH2AX和磷酸化额外远离断裂点的H2AX分子ATM激酶。
(B) DDR蛋白围绕DSBs的局部分
配。当ATM信号因子定位在侧翼的染色质区域时，包含在ATR信号中的因子积累到由DNA末端外切产生的ssDNA断裂的临近位点。
图8 DNA双链损伤中DDR蛋白积累
（8）DNA断裂处DDR蛋白积累的暂时性调控
（A） DDR因子相继募集到通过激
光微量照射产生的SSBs和DSBs。
（B） DDR点形成的细胞周期调节。
（实线）有效地点形成；（虚线）弱/无法检测的点。
图9 DNA断裂处DDR蛋白积累调控
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（9）特殊的结合调控在DNA断裂点处翻译后修饰的识别
DDR蛋白募集到DNA断裂点处的修饰组氨酸或是其他修饰蛋白是通过一种特殊的翻译后修饰和专属结合成分间的相互作用来改良的。由红色和绿色半圆表示的BRCT和FHA结构域结合到磷酸化的丝氨酸和苏氨酸残基上。Bromo结合到乙酰化的组氨酸上。PAR结合域可以是氨基酸的延伸形式，PAR结合的锌指结构或是微结构域。需要注意的是某些这种组分被发现是串联的形式，而且并不是所有的翻译后修饰都是损伤诱导的。（星号表示基本修饰）
图10 常见的DNA断裂点处的蛋白修饰
（10）DNA损伤应答反应中染色质的改变
H2A和H3在对DNA双键断裂反应的动力学以及他们在双键断裂信号中的角色。H2A.X在在双键断裂被检测出并被DDR激酶磷酸化骑士了信号级联反应，抑制了由组蛋白分子伴侣介导的H2A.X/H2A交换。伴随发生的有亲本的组蛋白由于滑动和或逐出在DSB处被置换。远离DSB的γH2A.X的双向传播描绘了一个有潜在边界的DDR主管区域，如图中问号所示。修复后核小体组织而 复原包括组蛋白分子伴侣（紫 色）和染色质重塑体（蓝色）
图11 DNA损伤应答反应中染色质的改变 促进新的组蛋白定位和组蛋白变体型的交换（H2A.X/H2A.Z exchange regulated by SWR1/TIP60 and INO80），伴随着亲本组蛋白的可能循环。当新的被CAF-1定位在一个修复合成偶联的方式的H3.1组蛋白代
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表新的组蛋白来源时，其他的H3变体型（包括CenH3）能够独立的提供来修复合成填满核小体沟。最后，核小体修复和γH2A.X交换有助于关闭DNA损伤检查点。H2A.X以及H2A or H3变体型在应对损伤时也被泛素化和乙酰化修饰。
（11）哺乳动物细胞中DDR异染色质蛋白的作用
几种作为抑制因子的蛋白和或异染色质（粉红色）的组分，包括HP1和与其相互作用的伴侣KAP-1，HDAC1/2和Polycomb家族蛋白（PcG）能够在组蛋白分子伴侣(CAF-1)，异染色质调控子(NuRD)，特殊的DDR因子(Ku and NBS1)和可能的其他分子活跃的募集到DSBs处。许多Polycomb抑制复合物(PRC)的亚基在损伤部位被发现。图中所示有BMI1和PHF1，异染色质因子的募集促进了DNA损伤信号时间繁盛，包括组蛋白修饰(H2A 和 H2A.X 泛素化)以及检查点
介质的募集(53BP1 and BRCA1)，DSB 图12 DDR异染色质蛋白的作用
修饰通路的影响(NHEJ and HR)。就HP1来说，伴随着异染色质产生而从它的结合位点H3K9me3释放，这有助于提升HP1募集到DNA损伤位点的可能性。
（12）染色体修复模型
染色质“工具箱”（蓝色），包括组蛋白分子伴侣，染色质重塑体和染色质修饰子，每一步中都会参与。通过重叠部分将这三步在时间上进行整合，DDR区间代表了修复和信号扩增协同发生的区域。新的组蛋白定位和组蛋白变体型转换发生在核小体水平的修复步骤。这可能会导致如图所示的变异的染色质，如顶部的图中有典型的亲本核小体代表的缩略图（蓝白相间，以浅白色PTM标记）和底部的新核小体（蓝黑相间，以黄色的PTM标记）。修复的染色质的长度还有待确定。这种修复的结果可能会留下“损伤印记”，即染色质上的标记，DNA上看不见，但可能在长远意义上会对基因组或是表观遗传稳定性和可塑性会有影响。
图13染色体修复模型
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三、DNA修复
（1）直接修复
光致复活作用直接修复。光解酶结合到包含嘧啶二聚体的DNA上参与独立的光反应使二聚体行程活性部位口袋。催化作用由光启示。感光素辅因子二甲基四氢叶酸吸收光子传递能量到催
—
化辅因子FADH接着兴奋态的FADH传递一个电子到嘧啶二聚体，将嘧啶二聚体打散成两个嘧啶环。电子回到黄素
—
在生成一个FADH，然后酶由修复后的DNA上游离出去。
例：O6-me-G甲基鸟嘌呤甲基转移酶修复
（2）碱基切除修复（BER）
1、切除修复是由被称为碱基切除修复的DNA糖基化酶起始的，因为损伤部分是作为自由碱基被切除的。
2、DNA糖基化酶BER过程中的关建酶，并且他们能通过剪切碱基和脱氧核苷酸间的连键从DNA上去除损伤或是错配的碱基。
例子：尿嘧啶—DNA糖基化酶
尿嘧啶—DNA糖基化酶能专一的通过水解碱基和糖磷酸骨架间的连键来切除尿嘧啶
1、糖基化酶偶联的裂解酶活性
一些糖基化酶也包括裂解酶活性。糖基化酶水解剪辑和脱氧核糖之间的连键（通过H20），但是水解酶是通过一个氨基基团打开糖环攻击脱氧核糖环来使反应发生的。 8 / 24
2、AP内切核酸酶和裂解酶
AP（无嘌呤或无嘧啶）内切核酸酶水解5’AP位点产生5’脱氧核糖和3’-OH核苷酸残基。AP裂解酶以β消除剪切产生5’末端脱氧核糖核苷5’磷酸和3’末端α, β-不饱和乙醛。
3、碱基切除修复（BER）
DNA糖基化酶将损伤碱基去除产生自由碱基，产生了另一种DNA损伤无嘌呤或无嘧啶（AP）位点。AP位点的去除是由一种称为AP内切核酸酶的BER酶起始的，它能特异性的识别AP位点并通过水解连接着5’AP位点的磷酸二酯键在DNA双螺旋上产生一个缺口，并产生一个5’磷酸脱氧核苷酸。一种核酸外切酶称为deoxyribophosphodiesterase（dRpase）切除了糖基部分，单一的核苷酸缺口能被DNA聚合酶填平。
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4、哺乳动物细胞中的BER
BER单核苷酸置换通路。
例子展示出的是当5-甲基胞嘧啶在 CpG序列上时T残基产生的修饰（A）是脱氨基的（B）胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）移除了胸腺嘧啶并募集了APE1核酸内切酶（C）APE在无碱基位点的5’端对链进行剪切并募集POLβ；TDG游离（D）POLβ释放剩余的5’脱氧核糖磷酸（dRp），插入一个C残基，并募集LIG3-XRCC1复合物（E）当POLβ游离时LIG3封住缺口（F）LIG3-XRCC1复合物被释放（G）为了恢复DNA到它的起始甲基化状态，需要一个DNA甲基转移酶作用在新合成的C残基上。这样蛋白质单体的一个个结合提升了修复的精确性和特异性。没有展示出的还有一种长修复BER通路，这条通路能够在（D）步链剪切之后发挥作用而且它包括POL β, POL δ, or POL ε 以及 PCNA, FEN1, and LIG1。
5、短和长补丁BER
哺乳动物细胞中的碱基切除修复。一个损伤的碱基被DNA糖基化酶一处产生一个AP位点。依靠碱基移除的起始部分，修复补丁可以是一个核苷酸（短补丁）或是2—10个核苷酸（长补丁）。当碱基损伤时通过糖基化酶或AP水解酶移除，剪切磷酸二酯键和AP位点3’段，通过APE1内切酶剪切5’端，并募集Pol β通过Lig3/XRCC1复合物来补平1-nt的缺口。当AP位点是由糖基化酶或自发的水解作用产生是修复通常是通过长补丁通路。APE1剪切5’磷酸二酯键，RFC/PCNA-Pol δ/ε复合物实施修复合成，缺口翻译，替换多个核苷酸。皮瓣结构是由FEN1核酸内切酶切除掉，长修复补丁有连接酶1连接。
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6、DNA糖基化酶对碱基损伤的移除：翻转和挤压
8-oxo-guanine (GO)被MutM的移除机制。（A）GO通过氧化产生。G和GO之间结构的不同由绿色的椭圆形标出。（B）GO被MutM翻转和挤压的原理图。
7、核苷酸被DNA糖基化酶的替换
（A）糖基化酶复合物和8-oxo-Gua (GO): MutM, hOGG1 and MutY。对挤压的碱基每一种都用不同个结合口袋。（B）人类的AAG-DNA复合物（C）UDG-DNA复合物蛋白质以带状展示（β折叠）。筒状（α螺旋）和无规则卷曲；侧链形成的“可读头部”也被展示出来。蛋白质以黄色表示，有损伤的DNA链以蓝色表示，互补链用绿色表示，损伤的用红色表示，它的碱基用品红色表示。DNA双螺旋轴橘黄色表示。绿色的脸从5’到3从头到尾，蓝色的带子成反方向。’
（3）核苷酸切除修复（NER）
1、核苷酸切除修复缺陷引起的癌症：着色性干皮病（XP）
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2、E. coli中的核酸切除修复
核酸切除修复（NER）移除并替换包括损伤部分在内的DNA延伸部分。
E. coli中，UvrABC负责NER。
3、UvrABC核酸内切酶
4、UvrAB的损伤识别
一个(UvrA) 2 (UvrB) 1复合物形成（B和C）并开始结合到损伤移除的DNA位点（D）。蛋白复合物通过DNA解旋酶追踪DNA直到其遇到损伤。UvrA 蛋白质从复合物游离，剩下一个稳定的UvrB-DNA复合物（F）。这与DNA的弯曲和扭曲相关联。
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5、UvrBC造成的损伤的核苷酸缺口
接着UvrB—损伤DNA复合物形成，UvrC蛋白结合到位点（C）并且诱导产生能使UvrB蛋白在DNA损伤部位的3’位点4核苷酸处产生缺口（D）（以嘧啶二聚体展示）。这一反应需要有UvrB介导的ATP（或ATP[γS]）的结合，但是并没有ATP的水解。接着UvrC催化二聚体5’位7核苷酸位置处形成缺口。
6、损伤合成
DNA解旋酶II（UvrD）需要在紧随着双峰切口的寡核苷酸的释放和UvrC蛋白的替换（(A and B）中应用。UvrB蛋白限制性结合在切除反应时DNA上的缺口处并在Pol I (C)催化修复合成时释放出去。DNA连接完成了核苷酸切除修复反应。
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7、UvrABC系统
NER的uvr系统包括三个基因uvrA、B、C，它们编码了修复内切酶的组分。首先，UvrAB识别结合损伤DNA，如嘧啶二聚体或是其他比较大的损伤。然后UvrA游离（此步需要ATP）UvrC结合到UvrB上。UvrBC的结合在每一边都产生缺口，损伤部位5’端7个核苷酸处和3’端3-4个核苷酸处。这一步也需要ATP。UvrD是一种帮助DNA解旋并允许单练DNA从切口处释放的解旋酶。修复合成中需要的酶由DNA聚合酶I（尽管DNA聚合酶II和III也可以作为I的替代品）。
8、人类细胞中的核苷酸剪切修复
有8中着色性干皮病（XP）基因，称为 XP互补群（从XPA 到 XPG, 和 XPV） DNA损伤由蛋白XPC-hHR23B识别（A）。然后，通过XPB和XPD以及XPA 和RPA的ATP依赖的解旋酶活性在损伤部位附近形成一个开放的膜泡结构（B）。这一开放复合体的形成为XPG核酸酶在3’端剪切和ERCC1-XPF核酸酶在5’端剪切创造了一个特殊的位点（C）。24-32个寡核苷酸残基释放后，产生的沟由PCNA-依赖的POL ε orδ填平，并由DNA连接酶连接推测如LIG1（D）。
9、着色性干皮病互补团
核苷酸切除修复基因
XPV（变体）——跨损伤DNA合成中的一种DNA聚合酶(Polη)
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跨损伤DNA合成：复制性DNA合成是一个忠实的过程，它采用高保真度的DNA聚合酶，而这种聚合酶是不能处理DNA模板链上的损伤的。大多数DNA损伤能阻断复制叉的进程。为了克服这种阻断作用，细胞采用一种特殊的低保真度的DNA聚合酶，跨越损伤部位合成DNA.
10、 人类NER中包括的因子
（4）跨损伤合成
1、跨损伤合成中的DNA聚合酶
2、DNA聚合酶Y家族
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3、跨损伤修复DNA聚合酶的生化特性
1、 缺少3’-5’矫正外切酶活性
2、 以一种分配式的方式合成DNA
3、 根据损伤部位进行无误差和易产生误差的跨损伤合成 4、 以特别低的保真度从未损伤的模板链合成DNA
4、Y家族聚合酶的结构域
BRCT, BRCA1 C端样结构域。UBM，泛素结合结构域。UBZ泛素结合锌指结构域。PAD聚合酶相关结构域。NLS和定位序列。PIPPCNA相互作用多肽。
5、跨损伤修复模型
跨损伤修复模型(TLS)。（1）复制机器包括PCNA、polδ or ε被拖延在CPD。
（2）包被着RPA的单练DNA的裸露招募了Rad18-Rad6,，USP1被剪切，PCNA被泛素化。只有一个PCNA单体被显示出是泛素化的，尽管事实上，三聚体的三个单体可能都被泛素化了。
（3）PCNA泛素化提高了Y家族聚合酶的亲和力，因而polη被募集。 （4）polη启动TLS
5、Rev1无误差机制
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（5）错配修复（MMR） 1、定义：Non-Watson-Crick碱基对，DNA错配分为碱基错配（G-T, A-C, A-A, A-G, G-G, C-C, C-T, T-T）和嵌入缺失错配（下图所示），错配修复可以保证复制的准确性。
DNA损伤修复（DNA mismatch repair，MMR)的主要组分包括：MutS（97kDa，错配识别和ATP酶）、MutL（70kDa，ATP酶）、 MutH（23kDa，核酸内切酶）。
2、错配修复（MMR）保证复制的忠实性
3、举例：大肠杆菌内的错配修复（下图）：
4、MMR的特点
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MutSLH依赖性、双向进行、链特异性（修复只发生在刚合成的新链中）。
5、大肠杆菌和人的错配修复组分比较：
在真核生物中，MutS同系物形成两种不同的二聚体：MutSα（Msh2/Msh6）、MutSβ (Msh2/Msh3) 。MutSα的信号通路首先参与碱基替换和小环错配修复，MutSβ也参与小环错配修复，另外它也涉及大环的错配修复。原核生物的MutL在人体内的同系物包括MutLα、MutLβ、MutLγ（组成成分见上图），其中MutLα作为一个中介子在错配修复中发挥协调的作用，近期研究表明其具有核酸内切酶活性。MutLβ、MutLγ在错配修复中的作用还不清楚。（摘自维基百科）
6、微卫星序列及其不稳定性（Microsatellite and Its Instability）
微卫星序列：简单重复DNA序列，在体内存在成百上千个微卫星序列，它们主要位于非编码区。例如：（A）n、（CA）n、（CAG）n、（CACA）n。
微卫星序列不稳定性（Microsatellite instability (MSI)）：微卫星序列复制过程总重复次数发生改变。微卫星不稳定表现为同一微卫星位点在不同个体之间以及同一个体的正常组织与某些异常组织之间，微卫星位点的重复单位的数目不同。
上图显示的4个癌症病人的正常组织（N）和肿瘤组织（T）中的二核苷酸重复多态性，（A、B：遗传性非息肉结直肠癌；C、D：零散型结直肠癌）。其中基因组DNA利用微卫星标记进行PCR扩增，6%的聚丙烯酰胺凝胶电泳。
DNA错配修复系统缺陷在许多肿瘤的发生过程中起重要的作用。研究家族性遗传性非息肉性结肠癌（HN PCC）发现，MMR系统的缺陷可导致复制差错
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（RER）阳性，表现为微卫星DNA不稳定。微卫星DNA不稳定是指肿瘤组织与其对应的正常组织相比其DNA等位结构发生简单重复序列的改变。这种改变表现在：肿瘤组织与其对应的正常组织的PCR产物经电泳后，电泳条带出现增加，减少，条带位置改变以及条带密度发生变化。微卫星DNA不稳定几乎存在于所有HN PCC家系肿瘤组织中。通常选用4-6个不同微卫星位点来分析，若肿瘤在两个或两个以上位点出现重复单位长度或峰值的移动，则被定义为RER阳性。RER为DNA错配修复基因突变的表现。DNA错配修复基因的完整性确保DNA复制的精确度和高保真度。
微卫星序列不稳定性（Microsatellite instability (MSI)）的机制有发生在模板链和引物链上两种。
微卫星序列不稳定的细胞（含肿瘤细胞）在DNA损伤修复中存在缺陷，错配修复缺陷可以引发肿瘤。
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7、DNA损伤修复反应中的重构：
第一步：错配识别； 第二部：错配移除； 第三步：修复DNA合成
研究中存在的两个主要问题：MutS绑定错配位点之后如何触发下游反应？错配修复在染色质水平是如何发生的？
MutSα识别结合损伤DNA:O6-甲基鸟嘌呤（亚硝基胍、甲基苄肼、替莫唑胺）、铂化合物、8-Hydroxyguanine、氨基二亚苯基甲烷、多环芳香族碳氢化合物、紫外二聚物。
8、错配修复介导的凋亡（Mechanism of MMR-Mediated Apoptosis）
(1) Futile DNA repair cycle model：DNA损伤引起MMR反应。由于MMR只能修复新合成的链，模板链上的错误不能被移除，这样就又引发一轮新的MMR修复。这种无用的循环能激活ATP and/or ATM signaling network 促使细胞周期抑制或凋亡。
(2) Direct signaling model：MSH-MLH complexes 识别DNA损伤，并招募ATP and/or ATM至损伤位点，激发下游信号通路，导致细胞凋亡。细胞发生错配
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后，错配修复机制引起细胞凋亡。癌症病人化疗前需要确证病人癌细胞错配修复机制完善。如果癌细胞无错配修复，即使化疗引发DNA突变，也无法引发癌细胞凋亡；反而正常细胞启动凋亡。由此可见DNA损伤修复功能(Functions of MMR)主要包括：修复功能（Repair function）：Correcting heteroduplexes（异源双链核酸分子）和细胞凋亡功能（Apoptosis function）：Eliminating damaged cells from body by promoting apoptosis。另外DNA损伤修复可抑制肿瘤发生，如下图：
过突变化 肿瘤发生
（6）双链损伤修复（Double strand break repair） 1、分类：重组修复和非同源末端连接。
2、导致双链断裂的因素：外源性和内源性两种，其中内源性的原因又有程序性和自发性的两种。外源性因素主要是离子射线损伤。
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3、两种主要的DNA双链损伤修复模型
(1) homologous recombination同源重组：真核生物中依赖于Rad51-family proteins（与原核生物中的RecA recombinase直系同源）。Holliday intermediate的形成是该反应的关键中介。MUS81-MMS4等Resolvases切割Holliday junctions进行分离。在single-strand annealing (SSA) mechanism，5' 到 3' 核酸内切酶消化复合物，暴露同源序列，促进配对、整理和连接。BRCA1 和BRCA2 也参与到homologous recombination中。
(2) nonhomologous end-joining：直接把Double strand break的断端拼接起来。但缺失的部分无法补回，因此会引入突变。
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4、DNA双链断裂损伤修复起始调控：
说明： （A）：MRN/CtlP依赖性外切起始模型：Mre11核酸内切酶（图中绿三角）在离DNA双链断裂（DSBs）一定位置处切割链并与链的5’端结合，然后在阻遏Ku依赖性的末端保护的同时起始DNA的外切（Exo1:5’-3’；Mre11：3’-5’）。CtlP（图中篮圈）是如何参与这个过程的还未知； （B）：CDK依赖性的磷酸化可以调节CtlP的作用：Mre11介导CDK与CtlP的相互作用，Mre11结合已知和未知蛋白促进起调节功能的CtlP磷酸依赖性相互作用。这些相互作用可保护CtlP不被蛋白水解； （C）：CtlP依赖性外切可严格调控：CtlP染色质的作用在DNA-recognition (DR) motif中是有依赖性的，它的双链断裂富集也是MRN/ATM依赖性的，SIRT6依赖性CtLP脱乙酰化作用可引起CtLP依赖性外切反应，一种重要的赖氨酸乙酰转移酶产生的CtLP乙酰化作用可以负调该反应。
5、DNA双链断裂损伤修复通路的选择： 说明：
上部分：G1/G0细胞中，oligomeric 53BP1结合到DSB侧翼染色质中的核小体上，在染色质水平介导DNA双链断裂损伤的正确修复。限制性核酸酶可能不是独自去抑制翻译，oligomeric 53BP1也可以参与DSB染色体联会。DSB位点H4K20me2 epitope的改变，另外（或者）赖氨酸甲基转移酶调节的甲基化作用可以调控oligomeric 53BP1的表达量。
下半部分：进入S期，由上游53BP1泛素化作用引起的染色质中BRCA1富集可以促进DSB染色质的改变。BRCA1/ BARD1相互作用子和泛素编辑反应可能作用于这种改变和53BP1与核小体的结合。同时，BRCA1介导的蛋白质相互作用可将包围DSBs的组分与
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不同的因子联系起来：简化蛋白质改变、DNA处理反应、HR下游反应，Rap80复合物染色质反应起到负反馈作用。（图中问号代表未知的蛋白和未知的分子间相互作用）
6、小非编码RNA在DNA双链损伤修复中也发挥重要的作用。
（7）链间交叉修复 1、两种模式：
说明：上图是说明了存在于大肠杆菌和真核细胞中的两种链内交联修复模型。A图是一种科尔模型来展示同源依赖性的链内交联修复；B图描绘的是一个重组非依赖性的修复模型。绿色箭头指代NER切割位点。结合到绿色区的DNA补丁指代无误的修复合成；结合到红色区的DNA补丁指代易错的修复合成。
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