顺铂致急性肾损伤的研究进展

孟晓燕

【摘 要】顺铂为临床上广泛应用治疗多种实体肿瘤的化疗药物,但在正常组织器官中的不良反应,尤其是肾毒性限制了其临床应用.应用顺铂治疗后,大约1/3的患者可出现肾功能异常,甚至急性肾损伤.近年关于顺铂不良反应的研究聚焦于顺铂肾毒性的发生机制,尤其是在引起肾小管上皮细胞死亡、炎性反应的信号转导通路方面.最近自噬也被证实参与顺铂导致地细胞损伤,虽然已发现一些预防顺铂肾毒性的方法,但大多数保护方法均较局限,因此,更好地理解顺铂肾毒性作用机制,对于顺铂肾毒性防治将具有十分重要意义.该文就顺铂致急性肾损伤作用机制研究进展作一综述. 【期刊名称】《医学综述》 【年(卷),期】2014(020)021 【总页数】3页(P3949-3951) 【关键词】顺铂;肾毒性;急性肾损伤 【作 者】孟晓燕

【作者单位】广西医科大学第四附属医院肾内科,广西柳州545005 【正文语种】中 文 【中图分类】R969.3

20世纪70年代以来，顺铂已被临床广泛用于治疗多种恶性肿瘤，包括睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈部恶性肿瘤以及小细胞或非小细胞肺癌等，是治疗

实体肿瘤最有效和常用的药物之一，但在正常组织中的严重不良反应常限制其临床应用，顺铂不良反应有耳毒性、胃肠道毒性、骨髓抑制、变态反应及肾毒性[1-2]，其中肾毒性最常见，顺铂治疗后，约1/3患者出现肾功能障碍导致急性肾衰竭[1,3-4]，其剂量相关的肾毒性大大限制了临床应用。目前顺铂致肾损伤机制仍未完全明确，近年研究发现炎症介质、坏死、凋亡、氧化应激、自噬等均可能为顺铂致急性肾损伤原因，该文就顺铂致急性肾损伤作用机制的研究进展予以综述。 1 炎性介质

Deng等[5]发现抗炎因子白细胞介素10可减轻顺铂导致的肾组织损伤及肾小管上皮细胞的死亡，由此提出在顺铂肾毒性中，有大量促炎性反应细胞因子及趋化因子参与。

顺铂触发的炎性反应可引起肾组织损伤及功能障碍，出现急性肾损伤[6]。近年研究表明，各种炎症基因包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)α、Toll样受体4、白细胞介素18、白细胞介素6、白细胞介素1β、细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的表达在顺铂致急性肾损伤中均有增加[7-9]。多效性细胞因子TNF-α在顺铂导致炎性反应中起重要调控作用，应用肿瘤坏死因子抑制剂或基因剔除均可抑制白细胞浸润以及其他细胞因子或趋化因子、ICAM-1的表达[10]。Kim等[11]研究证实应用顺铂后，多聚ADP核糖聚合酶1(poly adenonisine disphosphate -ribose polymerase-1,PARP-1)缺乏大鼠的肾脏中TNF-α的表达及细胞因子或趋化因子、ICAM-1的表达均显著减弱，表明顺铂肾损伤中TNF-α的表达可能由PARP-1调节。

核因子κB为顺铂肾损伤中被TNF-α激活的转录因子，其活化导致许多细胞因子、趋化因子、细胞间黏附分子及同肾脏疾病相关的受体表达[12-13]，间接抑制核因子κB能够减弱顺铂肾毒性[14]。

促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)链是真核

生物信号传递网络中的重要途径之一，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用，肾小管上皮细胞中的MAPK途径可以被顺铂所激活[15]，在哺乳动物机体中，已经发现5种不同的MAPK信号转导通路,其中JNK和p38 MAPK信号转导通路通过刺激细胞因子产生，在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用,顺铂导致肾损伤中，应用p38或者JNK抑制物同样可表现出对肾脏的保护作用。 2 细胞坏死及凋亡

顺铂肾毒性导致肾脏组织形态学改变主要表现为肾小管上皮细胞死亡[4]，包括细胞坏死及凋亡两种形式。

早在1996年，Lieberthal等[16]即发现顺铂的剂量可以决定培养的肾小管上皮细胞死亡或者凋亡，高浓度顺铂导致坏死，低浓度导致凋亡，在顺铂导致肾损伤的动物实验中，肾小管上皮细胞同时存在坏死及凋亡[17-18]，尽管为两种不同形态学改变，坏死和凋亡可能存在一些共同的信号转导通路，促凋亡蛋白Bid、Bax相关的线粒体损伤可引起细胞凋亡，这种情况下，如凋亡的下游信号通路存在缺陷，细胞便将会以坏死形式死亡。肾近曲小管及远曲小管均可出现凋亡，但主要在近曲小管出现[19]。顺铂可导致体外培养内皮细胞的凋亡及坏死，但有关顺铂肾毒性过程中内皮细胞凋亡的体内试验仍有待证实[20]。

最近有关于顺铂肾毒性机制的研究聚焦于肾小管上皮细胞的凋亡，已经证实在顺铂导致肾小管上皮细胞损伤中有一些凋亡途径参与[21-24]，包括通过死亡受体激活的外源性途径，如肿瘤坏死因子受体或Fas途径，内源性线粒体途径及内质网应激途径。

各种外界因素可以通过不同的信号传递系统传递凋亡信号，引起细胞凋亡，Fas是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，它与FasL结合可以启动凋亡信号的转导引起细胞凋亡。肿瘤坏死因子受体和Fas缺乏的肾小管上皮细胞可以抵抗顺铂导致的细胞死亡，证明死亡受体途径可能在顺铂致肾损伤中被激活[21]。

线粒体是细胞生命活动控制中心，它不仅是细胞呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且是细胞凋亡调控中心。同样大量证据表明顺铂可激活凋亡的线粒体途径，应用顺铂处理肾小管上皮细胞，可导致Bax向线粒体移位，活化caspase-2，线粒体释放细胞色素C、凋亡诱导因子及第二个线粒体来源的胱氨酸酶激活物

(SMAC/Diablo)，并激活caspase-9[19-20,22]，体内及体外试验均证实，caspase家族在顺铂致肾小管上皮细胞凋亡的执行阶段起重要作用[23-24]。 内质网对细胞凋亡的作用表现在两个方面：①内质网对Ca2+的调控；②凋亡酶在内质网上的激活。许多细胞在凋亡早期会出现胞质内Ca2+浓度迅速持续的升高，相对高浓度Ca2+一方面可以激活胞质中的钙依赖性蛋白酶,另一方面可以作用于线粒体,影响其通透性的改变，进而促进凋亡。另外，caspase家族中的caspase-12定位于内质网,当内质网钙离子动态平衡破坏可激活caspase-12，活化的caspase-12进一步剪切caspase-3而参与内质网途径引起的细胞凋亡。内质网应激反应性途径包含caspase-12及Ca2+依赖磷脂酶A2的活化，应用这些酶的抑制剂可以减少顺铂导致的凋亡[25-27]，提示内质网途径也参与了顺铂导致的凋亡。 尽管包含caspase的经典凋亡途径在顺铂肾毒性中发挥关键作用，并不是所有的凋亡均通过caspase介导，不依赖caspase的凋亡可能有凋亡诱导因子的参与，但具体机制仍未阐明。 3 氧化应激

1999年Baliga等[28]已经证实氧化应激是顺铂肾毒性的重要机制之一，活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的产生有如下三种机制。

3.1 膜脂质过氧化及细胞内抗氧化剂耗竭 一旦顺铂进入细胞内，其亲核氨基可与水分子作用生成大量羟自由基和活性氧自由基，引起膜脂质过氧化，导致细胞生物膜通透性增加、流动性下降、膜蛋白功能异常等变化，影响和破坏生物膜正常的生理功能。另外顺铂进入体内被水合为的高活性形式，很快同含巯基的分子，如细胞

的抗氧化剂谷胱甘肽相反应[3]，使谷胱甘肽耗竭或失活，从而改变细胞氧化/抗氧化平衡，引起细胞内内源性ROS的聚集及氧化应激。

3.2 线粒体功能障碍 顺铂能导致线粒体功能障碍，并且通过呼吸链断裂增加ROS产物，经顺铂处理的猪近曲小管上皮细胞，20 min即可出现线粒体呼吸链复合物Ⅰ～Ⅳ活性下降15%～55%，导致ROS的产生。有研究表明，应用过氧化氢酶及其衍生物不仅能减轻顺铂导致的肾损伤，而且能改善顺铂治疗实体瘤的效果[29]。 3.3 细胞色素P450系统 顺铂可以通过细胞色素P450系统引起微粒体内ROS形成，肾小管上皮细胞是铁介导的氧自由基损伤的主要部位，而细胞色素P450系统是引起活性氧产生催化铁的重要来源，通过细胞色素P450系统，顺铂可引起微粒体内ROS形成。 4 自 噬

自噬是真核细胞特有的普遍生命现象，在维持细胞自我稳态、促进细胞生存方面起重要作用，广泛参与多种生理和病理过程。自噬主要是清除降解细胞内受损伤的细胞结构、衰老的细胞器以及不再需要的生物大分子等；在消化的同时，也为细胞内细胞器的构建提供原料，即细胞结构的再循环。因此,自噬作用机制失灵将导致细胞异常甚至死亡。自噬也参与了顺铂引起的细胞损伤，应用顺铂处理肾小管上皮细胞，可以引起自噬蛋白的表达及自噬体形成，Inoue等[30]应用大鼠肾小管上皮细胞株(normal rat kidney，NRK)-52E细胞研究顺铂肾损伤过程中发现自噬被becline-1小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)抑制后，近端小管上皮细胞凋亡同样被抑制，因此提出自噬可能是一个细胞损伤的指标。但Kaushal等[31]和Periyasamy-Thandavan等[32]研究却发现抑制自噬加速了凋亡，证明自噬在顺铂肾损伤中的保护作用。近期，Takahashi等[33]及Kaushal[34]的研究均表明，自噬可防范顺铂导致的急性肾损伤及近端小管凋亡。因此，自噬在顺铂肾损伤中的作用仍未完全明确，需要更进一步的研究来阐明。

5 结 语

顺铂导致的肾损伤机制涉及炎症介质、氧化应激、坏死及凋亡、自噬等多种途径，目前仍不清楚各种途径如何整合最终导致肾损伤。由于一些相同的途径也参与顺铂的抗肿瘤细胞作用，由此旨在减少顺铂肾损伤的策略有可能影响其抗肿瘤作用，进一步研究既保护正常组织又不影响顺铂抗肿瘤治疗的方法将有助于顺铂临床抗肿瘤方面的广泛应用。 参考文献

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