SRY基因及其性别决定

SRY基因及其性别决定

郭亚平①　贺艳萍①　张红梅②　马恩波①3

(①山西大学生命科学系,太原030006)(②清华大学结构生物学实验室,北京100084)

摘　要　对近十年来关于脊椎动物尤其是哺乳动物的SRY基因及其性别决定机制的研究进展作了简要的综述。扼要阐述了哺乳动物的SRY基因的结构、转录、表达及其在性别决定中的作用模式及相关的基因家族。关键词　SRY基因　性染色体　性别决定　SOX基因

　　性别决定是胚胎发育时期一个尚未分化的胚胎性腺确定发育为睾丸或卵巢的过程。早在40年代,

通过对兔子胚胎(生殖腺刚开始分化)去势实验的研究(Jostetal.,1973),确定了哺乳动物的性别决定和性别分化的概念。他观察到所有的胚胎(无论是XX或XY核型)都有雌性内生殖脊而没有沃尔夫氏管的发育,所以得出结论:睾丸通过产生某种物质诱导沃尔夫氏管的发育,同时抑制穆勒氏管的发生。这些早期研究表明卵巢对于穆勒氏管的分化并非必须。因为去除未分化的哺乳动物胚胎的性腺导致雌性内生殖管道和外生殖器的发育,所以,性别决定等同于睾丸决定。人类的睾丸产生所有表现雄性外部特征所必须的激素,谢尔托立氏细胞分泌抗穆勒氏管因子,抑制穆勒氏管的发生:来迪希氏细胞分泌睾酮,诱导沃尔夫氏管的发育及雄性生殖器管的形成。

哺乳动物的睾丸决定依赖于Y染色体的存在,XO型的小鼠和XO型的人并不发育出睾丸组织,而XXY型的人和小鼠也并不因为X染色体数目多而发育为雌性,相反,它们有睾丸的发生。这意味着Y染色体的存在决定了睾丸的发生,从而也决定了其性别的分化。分子水平的研究表明:在Y染色体上某一位点基因的表达,直接诱发未分化的胚胎性腺发育为睾丸,胚胎发育为雄性。这一位点的基因产物被称为睾丸决定因子,于人类命名为TDF(testisdeterminingfactor),于小鼠命名为Tdy(testisdetermininggene)。Sinclair等(1990)利用染色体步移法,在Y染色体上发现一新基因(Sinclairetal.,1990),同年在小鼠的Y染色体上也发现类似基因(Gubbayetal.,1990)。通过对

3通讯作者　E2mail:maenbo@sxu.edu.cn

此基因多方面的研究,认为它是TDF的最佳候选基因(candidategene),并称为SRY基因(人)和SRY基因(小鼠)。

1　SRY基因作为TDF的证据

111　SouthernBlotting显示XY型性别决定的真兽

亚纲哺乳动物的Y染色体上都有这一保守的SRY同源序列。

112　SRY基因的定位符合作为TDF的要求。SRY基因位于Y染色体短臂距拟常染色体区界35kb一个极小的范围内,与TDF的位置相同。即使是以XX染色体为遗传背景,它的存在也足以使雌性个体发育为雄性,如转SRY基因雌性小鼠(XX)可发育为雄性小鼠(XX)(Koopmanetal.,1991)。113　SRY基因表达具有时间特异性和空间特异性。小鼠SRY基因大约在交配后1115d(睾丸形成前的极短时间)在胚胎的尿生殖脊内低水平表达。PCR检测也表明SRY基因在1015d前并不进行表达,在胎儿性腺发育阶段也不进行表达。所以,SRY基因在性别决定中具有开关功能(Koop2manetal.,1990),这与Tdy预期的功能是一致的。114　遗传学证据也表明SRY基因是TDF的最佳候选基因。一例XY女性(Jageretal.,1990),她的Y染色体正常,她的性反转是由于SRY基因HMGbox丢失四个核苷酸导致HMGbox阅读框移码突变,编码了无功能的蛋白质。而这一例病人的父亲完全正常。

　第一作者简介　郭亚平,男,45岁,讲师。研究方向:分子进化生物学。

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2　SRY基因的结构、定位、转录

HuaSu等采用逆向遗传学方法对该基因的结

构、转录单位及其启动子进行了初步鉴定,他们通

过对SRY基因的cDNA序列和基因组序列的比较发现,SRY基因无内含子结构,转录单位全长约111kb。该基因有一多聚腺苷酸位点(AATAAA)和两个转录起始位点,其间是一开读框架(ORF),可编码204个氨基酸的蛋白,其中包含能与DNA结合的HMGbox基因序列。在基因的5′端和3′端的两侧分别是长达111kb和1kb的富含AT区。在SRY基因上游非翻译区以及富含GC区内还有两个SRY蛋白质的结合位点SRY2CS+和SRY2CS2。Ltk、TM4及Hela细胞的转化实验研究提示:SRY基因的启动子序列位于SRY基因上游310bp的富含GC区内,核心启动子序列可能小于40bp(见图1)。

是没有差异的。在1115～1215d前,由于谢尔托立氏细胞的分化,雄性的生殖脊出现了睾丸核(Koopman,1995)。利用PCR反应和原位杂交的方法检测到SRY基因的转录产物仅出现在生殖脊细胞的1015～1215d期间,胚胎的其它任何部位都没有SRY基因的转录产物(Koopmanetal.,1989)。

图2　小鼠SRY基因结构及定位(Koopman,1995)

Fig.2　StructureandorientationofSRYgeneinMouse

(Koopman,1995)

SA,SD:接头受体,接头供体(Receptoroftie2in,Donatoroftie2in)　quence)　

右斜阴影区:倒置重复序列(Inversionrepeatse2

:HMGbox　Ⅰ:单一序列区(218kb)

[Region

ofsinglesequence(218kb)]

还发现纯合的We基因突变的1115d期鼠胚的尿生殖脊没有生殖细胞,然而,RT2PCR分析发现,它的SRY基因表达水平同对照组野生型的SRY基因

图1　SRY基因及侧翼序列图(鄢波等,1995)Fig.1　SRYgeneandit’swing2sequences

(Yanetal.,1995)

Ⅰ,Ⅲ:5′,3′富含AT区(5′,3′RegionofabundantAT)Ⅱ:SRY基因结构编码区(RegionofSRYgenestructureΔ:多聚腺苷酸位点[Siteofpoly(A)]　coding)　　

A,B:富含GC区(RegionofabundantGC)　　SRY2CS2,SRY2CS+:蛋白结合位点(siteofprotein2bind)　　

表达水平是一致的(Koopmanetal.,1989)。此实验表明在小鼠的睾丸发育期间,SRY基因是由体细胞表达的。因为谢尔托立氏细胞是新生睾丸中首先分化出来的细胞,所以设想SRY基因可能是在谢尔托立氏细胞期就开始表达。XX2XY嵌合胚胎实验也有力地证实了这种想法,谢尔托立氏细胞产生的这些因子影响来迪希氏细胞的分化和进入雄性

生殖细胞的有丝分裂(Koopmanetal.,1989)。

SRY基因除在生殖脊中表达外,在成体睾丸

→,→→:两个转录起始位点(Twositesoftranscription

initiation)

无论是小鼠的SRY基因还是人类的SRY基因都位于Y染色体短臂上,小鼠的SRY基因处于一个至少17kb的倒置重复序列内部,SRY基因两侧的碱基序列几乎是等同的(图2),而人类的SRY基因则位于距拟常染色体区界35kb的区段

中也表达,尽管SRY基因的表达在生殖脊中相对较弱,但它在成体睾丸中的表达是中等水平,而且通过Northern杂交可检测到。与生殖脊中SRY基因的表达相比,成体中SRY基因的表达需要生殖细胞的存在(Koopmanetal.,1989)。

内,两侧无倒置重复序列。由于人类SRY基因的特殊位置,即紧靠X染色体和Y染色体发生配对、交换的拟常染色体区,所以人类比小鼠更易出现由于不正常的染色体互换而造成的性反转现象。

4　SRY蛋白

411　SRY蛋白的功能区

SRY蛋白最明显的特征是具有HMGbox区,

3　SRY基因的表达

在大约1015d期,小鼠胚胎的中肾部位长出一个隆起,即生殖脊,一直到大约1115d期,无论是XX核型还是XY核型的小鼠胚胎,其生殖脊

它是DNA与蛋白质结合的基元序列,SRY蛋白在体内与特异性DNA序列相结合。XY型的女性是由于SRY蛋白的HMGbox区的点突变减弱了SRY与DNA的结合能力,这些实验证明SRY蛋

白与DNA的结合对于SRY的雄性性别决定是必须

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　　专刊郭亚平等:SRY基因及其性别决定243

的(Burgoyneetal.,1988;Ferrarietal.,1992;Gieseetal.,1992;Harleyetal.,1992)。

对SRY蛋白HMGbox外的氨基酸序列进行比较,发现其种间的差异程度很大。如人类的SRY蛋白共有205个氨基酸残基,其HMGbox的N末端有58个氨基酸残基,但C末端有68个残基。肌蛤属的SRY蛋白在HMGbox的N末端仅有两个氨基酸残基,但C末端有314个氨基酸残基。可见,在种间基因组织方式是不同的,更重要的是人类、灵长类、老鼠、兔子、有袋类的SRY基因其HMGbox以外的氨基酸序列没有同源性(Sinclair

etal.,1990;Gubbayetal.,1990;Harleyetal.,

制因子的转录。人类的114bpMIS启动子仅有一个单一的SRY保护区,但此区域的突变并不减弱其转录活性,而是终止了SRY同启动子的结合,这些结果说明SRY有激活MIS启动子转录的功能,但胚胎的生殖细胞系的MIS启动子的SRY依赖型激活是间接的;(3)SRY全部氨基酸序列第68位的点突变,导致它丧失诱导MIS转录的功

能,此位点正是要插入的侧链上的氨基酸残基;(4)通过对近穆勒氏抑制启动子114bp调节区的分析,认为存在一种参与型SRY诱导因子(SRY2in2duced2factor,SRY2IF),它能将SRY的信号传输给

1994;Fosteretal.,1992)。SRY蛋白在非HMGbox区累积的所有突变表明,在哺乳动物的进化中HMGbox区是SRY蛋白仅有的重要的功能区。412　mSRY和hSRY的HMGbox结合DNA性质

相应的MIS启动子,影响MIS的基础转录机制。

近MIS启动子114bp是一个具有调节功能的保守区,此区有甾醇类遗传因子21(SF21)的MIS2RE21位点,能结合组织特异性和发育调节因子。通过观察认为SF21就是SRY2IF的典型替代,因为:(1)在谢尔托立氏细胞分化后20天内SF21激活MIS的转录;(2)纯合的缺失SF21的转SRY基因雄性个体没有生殖腺的发育。在人类和小鼠的穆勒氏抑制因子启动子的互补实验中,将人类的SRY基因导入一个永久性的尿生殖脊细胞系,名

的差异

小鼠SRY蛋白(mSRY)和人类SRY蛋白(hSRY),它们的HMGbox特异结合DNA时表现出不同的特征:(1)mSRY与DNA结合的特异性明显大于hSRY与DNA结合的特异性;(2)DNA对两种蛋白的识别模式也是不同的,甲基化干扰分析和AT2GC碱基替代实验表明:hSRY蛋白主要结合DNA的小沟,而mSRY蛋白主要结合DNA的大沟;(3)DNA的弯曲是以SRY蛋白的弯曲为模板的,hSRY蛋白和mSRY蛋白诱导DNA的弯曲程度分别为85°和60°,这种弯曲程度上的不同可能是由于蛋白与DNA的亲和力以及与DNA的识别模式有所差异造成的(Whitfieldetal.,1993)。

为CH34细胞系,是从正在分化的雄性鼠胚中得到的。由于人类的SRY基因在此体系中没有转录激活区,表明介导SRY基因与它的靶启动子之间必须有某种因子。在CH34细胞系中,SF21无论是单独或者是和SRY一起都不能使MIS报告子表达。事实上,SF21减弱了MIS的基础表达,其减弱程度相当于空白对照的35%。这表明SF21在这样的背景中也许作为一种转录抑制因子存在,抑制的原因是MIS2RE21位点发生突变,导致SF21和MIS靶位点的结合力下降。

512　SRY抑制睾丸形成的负调节因子

5　SRY基因作用的几种模式

511　SRY激活穆勒氏抑制因子的表达

已有人利用分子和细胞模型体系阐释了SRY

识别DNA特异性位点和激活下游基因表达的机制,并且研究了在决定睾丸发育中,它的结构与功能的关系。关于SRY激活下游基因表达的机理为:(1)SRY通过一个α2螺旋的凹面结合并诱导目的DNA的弯曲,它的非极性侧链通过识别特异性序列而插入其小沟,破坏了DNA的碱基堆集力,而使碱基不配对。DNA的弯曲可能使多个启动子结构高度有序化,因此调节了多个复合蛋白质相互作用的装配;(2)胚胎睾丸细胞系中的SRY通过穆勒氏抑制因子(MIS)的启动子间接诱发穆勒氏抑

哺乳动物的Y染色体含有SRY基因,决定睾丸形成。有些家系中的成员基因型为XX,但表型为雄性,其中有的个体有SRY基因,有的则没有,对此进行家系分析产生了一种假说(Christopheretal.,1994):这些性反转个体含有某种隐性突变的基因,可以设定为Z基因。野生型Z基因产物是雄性性别决定的负调节因子,在野生型雌性个体中,它抑制产生雄性特征基因的表达,保证雄性特征正常表现。在雄性个体中,SRY产物抑制或负调节Z基因的表达,因此导致雄性特征的发育。XX性反转个体含有纯合突变的Z基因,完全丧失了抑制产生雄性特征基因表达的功能而表现出雄性

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特征。这个假说也可解释XY性反转个体的产生,

即由于Z基因发生突变,导致它对SRY的抑制作用不敏感,而诱发一系列导致雌性特征的基因的表达。这就是哺乳动物性别决定的瀑布式假说。513　Dax1和SRY相互拮抗的性别决定机制

Dax1是核激素受体超家族中的一员,Dax1基

人类及小鼠中已发现的SOX基因达24个,目前研

究最多的为SOX3和SOX9,其中SOX3也属于SOX2S1。611　SOX3基因

SOX3是与人SRY和小鼠SRY同源性最高的基因,同时也是惟一定位于X染色体上的基因,在神经系统和胚胎泌尿生殖脊的发育中起作用。已经证明人类中SOX3定位于Xq27,小鼠中SOX3定位于X染色体上最保守的区段内(Stevanovicetal.,1994),在两种袋鼠中也得出了同样的结论(Fosteretal.,1994)。它们彼此在序列上的相似性几乎为100%。在SOX的基因家族中SOX3最接近于SRY/SRY,说明它们可能源于一个共同的祖先基因(Griffiths,1991;Gubbyetal.,1990)。612　SOX9基因SOX9是与性别决定直接相关的基因,人类中骨骼形成异常综合征(campomelicdysplasia,CD)

因数目的变化是人类性反转的一个原因,这种性反转被称为计量敏感型性别反转(dosage2sensitivesexreversal,DSS)。其中XY个体之所以发育为雌性是由于X染色体短臂的Xp21出现加倍所造成的。关于Dax1和SRY如何拮抗竞争性地控制靶基因活性,已有一些实验证据支持如下的性别决定模型(Kenetal.,1993):Dax1可以和核激素受体超家族中SF21形成杂二聚体。SF21对于早期生殖腺的发育是必须的,睾丸执行各种功能所必须的各种基因的表达也需有SF21的存在,如穆勒氏抑制基因的表达,甾醇类激素基因的表达等。Dax1通过与SF21结合,改变了SF21的性质,使它不能再激活靶基因。除了谢尔托立氏细胞外,Dax1和SF21总是同时表达,而且前者有调节后者活性的功能。所以,在卵巢发育中,Dax1和SF21的二聚体抑制了第二性(secondary)睾丸决定基因,如Sox9等的表达。而在XY个体的生殖腺中,SRY也许通过改变DNA构象而阻止了SF212DAX1杂二聚体的形成,或者阻止杂二聚体与靶基因的装配,同时又保证SF21仍具有激活与转录激活靶基因的活性。可是当Dax1高水平或者对于SRY提前表达时,Dax1将优先与SF21结合,或优先与SRY结合,防碍SF21靶基因的正常表达,因此,诸如Sox9等基因将永远不能达到阀值水平,保证谢尔托立氏细胞的分化,个体发育为雌性,出现性反转现象。

患者除长骨弯曲不能形成软骨外,同时伴有性反转,组织切片显示有性腺败育,说明导致CD的基因可能也参与了睾丸的决定和发育。从多例具有CD性反转并伴有染色体重排的患者中证明这个基

因位于17q24.1→25.1。Foster等人利用与克隆SRY基因相似的方法从该位点分离出了一个基因,并根据其结构特点命名为SOX9,说明SOX9与性别决定有关。该基因含有两个内含子,包含一个开放阅读框,具有泳动蛋白模体和4个潜在的起始密码子,能编码509个氨基酸残基以构成HMG盒,与SRY基因具有71%的同源性,该基因在进化上十分保守(王毅,2000;常重杰等,2000)。

SOX基因家族成员众多,但仅对其中的少数进行了研究。在人及小鼠中,依据其HMG2box基序与SRY和SRY中的相似性而命名,尽管已发现了许多SOX基因,但对其具体生物学作用所知甚少(常重杰等,2000)。SOX基因家族的深入研究,对SRY基因具体调控问题的探讨有着十分重要的意义。有一种观点认为,SRY基因不是直接调节睾丸发育的,而是通过与相关基因SOX3和SOX9共同作用才发挥作用的。研究表明,SRY基因与SOX3基因可能源于一个共同的祖先基因,而SOX9与男性睾丸发育有关。该假说认为,在女性中SOX3抑制SOX9发挥功能,而在男性中SRY抑制SOX3而允许SOX9发挥睾丸决定的功能(王毅,2000)。

6　与SRY基因相关的基因家族

SRY基因的发现,导致了一个新的基因家族

———SOX家族的发现,该家族被定义为编码的蛋白质在HMG2box内与人SRY或小鼠SRY的相似性在60%以上的基因(Dennyetal.,1992)。该家族可以分为4个亚家族。亚族内彼此之间有大于60%的同源性,亚族之间的相似性一般低于50%。人SRY及小鼠SRY基因归属SOX2S1,这个亚族与其它亚族之间的差异较大(周荣家等,1997)。目前在鸟类、哺乳类、爬行类、两栖类以及昆虫中报道了40个以上的SOX基因(常重杰等,2000),

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外　文　摘　要(Abstracts)

SRYGENEANDITSSEXDETERMIANTION

GUOYa2Ping①　HEYan2Ping①　ZHANGHong2Mei②　MAEn2Bo①

(①DepartmentofLifeScience,ShanxiUniversity,Taiyuan030006,China)

(②LaboratoryofStructuryBiology,SchoolofLifeScienceandEngineering,TsinghuaUniversity,Beijing100084,China)

Thispaperreviewstheresearchprogressesofvertebrates,especiallymammalian,ofsexdeterminationandsexdetermininggene,includingthestructureandtranscriptionofSRY,aswellasthemodeofSRYactioninsexdeterminationandit’srelatedgenefamily.Keywords　SRY,Sexchromosome,Sexdetermination,SOXgene

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