维普资讯 http://www.cqvip.com Ｏ 第２０卷第１期 ｏＯ ■奎 ■奎 寞奎 ■■■ 国人先天性尿道下裂的病因学研究进展 张镟。（综述）／蒋学武。／Ｏｒ天华 （审校） 汕头 ５１００４１；２．汕头大学医学院生殖医学研究中心，广东汕头 ５１５０４１） （１．汕头大学医学院第二附属医院ｄ，ＪＬ＃ｌ，科，广东【摘要】尿道下裂是一种常见的先天性泌尿生殖系统畸形。近年来流行病学的研究表明先天性尿道下裂的发生率在我国和其它各 国呈持续增加的趋势，其具体原因尚不清楚。除部分遗传因素外，环境因素特别是环境雌激素类物质被认为与尿道下裂发生率的增加 密切相关。近年来国人尿道下裂的研究已经积累了一些宝贵的资料，本文拟对国人先天性尿道下裂的病因学研究进展作一综述。 【关键词】尿道下裂；病因学；先天畸形 中图分类号：Ｒ６９１．１ 文献编码：Ａ 文章编号：１００４—６１６Ｘ（２００８）０１—００７３—０３ 近年来，大量流行病学的研究表明，先天性尿道下裂的发生 ｌｌ例为第４外显子突变，其中还新发现尿道下裂存在Ｑ６Ｘ， 率在许多国家和地区持续上升，引起了对该病全球性流行趋势的 Ｈ２３２Ｈ，Ｆ２３４Ｌ及移码突变４个突变位点。虽然５ａ一还原酶缺陷病 关注及其病因学的深入研究。在我国，对尿道下裂病因学的研究 在我国并不少见，已发现其基因突变在尿道下裂患者中所占比例 可追溯到十年前“ ，目前尽管我国对本病的研究与国际水平尚 很高，但与先天性尿道下裂发生的关系仍有待进一步研究。 有较大差距，但也为国际尿道下裂的研究提供了非常难得的中国 人群的研究资料。 除ＳＲＤ５Ａ２基因的突变会导致ＳＲＤ５Ａ２缺陷并可能最终引起 尿道下裂外，３ 羟类固醇脱氢酶（３￣３ＨＳＤ）和１７ａ－羟化酶的缺陷 亦被发现可能与尿道下裂的发生有关。如ＡｆｌＬｒｏｎｓｏｎ等 】报道５０％ １ 遗传因素 的尿道下裂患儿存在睾酮生物合成缺陷，３３％的尿道下裂患儿存 ７，２０－裂解 至今虽然仍只有很少数的病例被发现与基因或染色体的损 在３ｐ一羟类固醇脱氢酶单独或复合（与１７ａ．羟化酶或１害有关，但国内外仍有不少关于该病发病具有家族倾向性的报 酶）缺陷。然而，在国内唐华建等…对４７例尿道下裂患儿的静脉 道【２】。目前国内对家族性尿道下裂的报道主要为散在临床病例， 血进行ＰＣＲ及ＳＣＣＲ分析，筛查Ⅱ型３ｇｔＩ－ＳＯ基因突变情况时只发 未有科学的统计分析和发生比例以及遗传度的报告等。由于尿道 现２例外显子突变的Ⅱ型 受关注。 基因。因此，３￣３ＨＳＤ的缺陷在国 下裂患儿存在家族倾向性，因此尿道下裂遗传因素的研究一直备 人尿道下裂中的发生是较少见还是其基因的突变少见尚待进一 步研究。 １．１．２ 雄激素受体基因雄激素受体（ＡＲ）的异常与阴茎 用酚／氯 早期的研究认 和尿道的发育，如对尿道下裂的发病具有重要影响。国人资料也 １．１基因突变 １．１．１ 雄激素合成及作用过程相关基因为尿道下裂主要呈常染色体显性或隐性遗传。其中，最受人们关 表明ＡＲ基因的突变与尿道下裂有相关性 。李强等 化酶的缺陷。 注的是Ⅱ型５ａ一还原酶（ＳＲＤ５Ａ２）、３ 羟类固醇脱氢酶和１７ａ．羟 仿变性法提取了９２例尿道下裂患儿的外周抗凝血基因组ＤＮＡ，再通过ＰＣＲ扩增和ＤＮＡ测序，检测到４例ＡＲ基因外显子突变 ＩＡ）。此外 ３％），１例为第４外显子突变（６６４ ＡＴＹ－ＡＣＴ），３例为第 近年来，国内有作者０采用突变扩增系统对２３例先天性尿道 （突变率４．４０ ＣＧＴ－ＣＡＴ、８５５ ＣＧＣ－ＣＡＣ、８５９ Ｃ１ 下裂患儿进行了ＳＲＤ５Ａ２基因的检测。发现３例存在第４外显子突 ７外显子突变（８变，２例为纯合子突变（Ａｒｇ ２２７ Ｇｉｎ），１例为双重合型突变（Ａ－，ｘ ２２７ 国内还报道一家系５代１４人患尿道下裂，其中６人被确认有ＡＲ ４０ ＣＧＴ－ＴＧＴ）［２１０这些研究提示国人尿 Ｇｌｎ／ｔ￣ｅ １８６／Ｉ＿ｅｕ）。与此研究类似，Ｗａｎｇ等…应用ＰＣＲ技术及基 基因第７外显子的突变（８ 因序列测定对９ｏ名中国尿道下裂患儿的常染色体进行研究发现 道下裂中ＡＲ基因的突变率可能较国外报道的高（国外为１％），其中的２４名患儿存在ＳＲＤ５Ａ２、ＡＲ及聊等基因的不同突变，特 而且可能更常见于第７外显子的突变。另有研究表明ＡＲ基因中 ＣＡＧ的重复多态性 别是ＳＲＤ５Ａ２基因的突变更明显。徐家杰等 对９６例国人尿道下 的ＣＡＧ重复序列越长，ＡＲ基因的表达就越少，裂患儿ＳＲＤ５Ａ２基因的全部外显子进行测序后发现１４例存在８种 在正常人中存在种族差异性。徐哲等 应用ＰＣＲ技术对２６例患 突变（５种错义突变及同义突变、无义突变、移码突变各１种），其中 儿外周静脉血进行提取ＡＲ基因第一外显子中含ＣＡＧ重复多态 收稿日期：２００６—０８—１５；修订日期：２００７—０６—２５ 基金项目：国家自然科学基金项目（３０５７１９３５） 作者简介：张镟（１９８２一 ），女，广东潮州人，硕士研究生，住院医师，研 究方向：男性先天性生殖系统畸形。 ｃ＾哪吲脚，偶ｍ吲脚＾唧＾吲脚 ’ …忡 Ｉ ｌＵ｝Ｕ ｌ，１．， 维普资讯 http://www.cqvip.com ■圭 ■圭 囊圭 ■—■ Ｏ ∞ 璺 Ｖ０１．２０ Ｎｏ．１ 性的ＤＮＡ片段，再进行ＤＮＡ自动测序，发现国人尿道下裂患儿 达地区脚】。ＥＥｓ与尿道下裂增加的关系近年来备受关注，主要集 中ＣＡＧ的重复序列明显高于常人，也比国外某些种族高。提示 中在以下几个方面： ＣＡＧ重复序列的异常可能与先天性尿道下裂有一定关系，但这是 否增加了国人患尿道下裂的易感性还需进一步探索。 ２．１．１外源性拟雌激素许多ＥＥｓ具有受体一介导效应， 能通过结合雌激素受体（ＥＲ）影响基因表达和细胞功能，增加生 尿道下裂的临床表现形式多样，这些存在及差异可能与雄激 殖系统组织中雌激素含量和（或）抑制间质细胞发育功能，间接使 素的代谢及其受体的数量、质量及结构等密切相关，也可能还涉 睾酮下降等，从而导致雄性性分化异常。这些ＥＥｓ被称为外源性 及到与雄激素相关的其它生殖内分泌异常，也与更多的相关内分 拟雌激素。Ｋｕｎ等“ 荆用合成的雌激素成功诱导出了Ｃ５７／６小鼠 泌基因有关，如ＩＮＳＬ、雎ｒ受体基因等。尿道下裂可能是一个系统 的尿道下裂模型。Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ等“引则利用能够干扰体内甾体激 性的生殖内分泌发育异常的结果。 １．１．３性分化相关基因素受体表达的抗组胺药氯雷他定成功诱导出小鼠尿道下裂。在国 随着Ｙ染色体的性别决定作用被 内，龚春雨等“ ｌ用己烯雌酚（ＤＥＳ）复制出了ＳＤ大鼠的先天性尿 逐渐认识，性别决定相关基因与男性生殖发育的关系受到普遍关 道下裂模型。在人的研究方面，２００２年荷兰曾有报道女性服用 注。其中ＳＲＹ、ＳＯＸ９、聊、ＨＯＸ以及ＤＡＸ１等基因均有研究表明 其与尿道下裂的发生有一定的相关性。特别是对男性性别决定的 关键基因ＳＲＹ基因与尿道下裂的关系近年来在国内外很受关 注。刘国庆等“。ｌ报道４２例尿道下裂中有２例ＳＲＹ基因缺失，李强 等… 发现９５例尿道下裂中有４例ＳＲＹ基因缺失，其患儿均为重 度尿道下裂。部分尿道下裂患儿有ＳＲＹ基因的缺失或突变，可能 与细胞过程中受内外环境有害因素的影响有关［１０１￣但同时周 李、王艳平等应用相同的ＰＣＲ分析方法分别对随机选择的２３例、 ９０例先天性尿道下裂进行了ＳＲＹ基因的检测却未发现有此基因 的突变。因此尽管ＳＲＹ基因在男性生殖发育中的作用是非常明确 的，但其与尿道下裂的关系还有待进一步研究。 １．２染色体畸变 近年来对国人尿道下裂患儿的细胞遗传学分析也发现尿道 下裂患儿中存在染色体数目及结构的异常。通过取尿道下裂患儿 外周血做Ｇ显带染色体分析发现异常的染色体核型可为４９， ＸＸＸＸＹ、４５，ＸＯ、４６，Ｘ／４６，ＸＹ／４７，ＸＹＹ、４６，ＸＸ、４６，ＸＸ／４６，ＸＹ、４６， Ｘ，－ｙ．５ａｃｅ／４５、４６，ＸＹ，大Ｙ等∞ 。但染色体核型异常的比例 却未有数据显示。特别的是游慧灵等“ ｌ报道１４例我国云南省的 尿道下裂患儿外周血染色体检查发现其中的半数存在性染色体 核型异常。云南是我国著名的多民族省份，因此先天性尿道下裂 性染色体异常是否存在种族差异性需待进一步研究。尿道下裂染 色体核型分析对明确性别模糊的尿道下裂患儿的发病基因、发病 机制以及确定临床诊断、选择治疗方案等均有非常重要的意义。 ２环境因素 在以往的研究中，遗传与疾病关系的研究较多，近年来环境 与疾病最终表现间的关系也愈来愈受到重视，在生殖系统畸形方 面，大量流行病学的研究表明环境污染特别是许多外源性相关激 素的影响与之关系密切ｌ２ 。 ２．１外源性雌激素 环境雌激素物质（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，ＥＥｓ），包括用作药物 使用的合成类雌激素、源于食物中的植物性雌激素、谷物中的真 菌性雌激素以及大量日化用品中和工业污染物，以及农药中的雌 激素成份等逐渐被发现能干扰机体正常内分泌功能，作用于激素 合成、分泌、传输、作用位点及代谢，影响雄性性分化。国外发现孕 期暴露于外源性雌激素所生的尿道下裂患儿的血清雌激素含量 明显增高ｔ２７１。新近国人尿道下裂的流行病学资料也显示，随着我 国工农业发展，尿道下裂发生率显著增加，且明显集中在经济发 ｍ吲脚．ⅧＩｍ㈣＆ ㈣ Ｉ ｌ Ｕ｛Ｕ。 ｝Ｉ７，｝Ｉ４． ＤＥＳ后，其后代尿道下裂的患病风险增加了２０倍“ 。同年在瑞典 的一项研究表明当孕妇服用氯雷他定时，婴儿尿道下裂的患病率 是普通人的两倍［１９］ｏ与这些阳性发现相对的是Ｂｒｏｕｗｅｒｓ等啪 于 ２００６年同样对荷兰女性进行问卷调查却未得到２００２年调查研究 的高风险结果。Ｐａｌｍｅｒ等 ’对３ ９１６名和１ ７４６名服用和不服用 ＤＥＳ药物的女性进行病例对照研究未发现ＤＥＳ能增加尿道下裂 的风险。２００３年，美国疾病预防与控制中心（ＣＤＣ）通过一项前瞻 性研究认为孕妇妊娠早期服用氯雷他定不会增加婴儿Ⅱ度和Ⅲ 度尿道下裂的患病风险陋 。分析这些研究结果的差异，提示在 ＥＥｓ与尿道下裂发生的关系可能与易感个体的患病风险以及人 种和种族亚群的差异等有关。 ２．１．２ 外源性抗雄激素在性分化关键期，具有外源性抗 雄激素作用的ＥＥｓ可以影响雄激素的合成、分泌、运输和代谢，竞 争性结合雄激素受体（ＡＲ），并改变受体结构或降低靶基因转录 活化水平，从而影响雄性生殖系统的发育，导致尿道下裂的发 生。国内贺厚光 、韩雪冰ｌ２ 等分别利用有抗雄激素作用的氟他 安、氟丁酰胺成功诱导出昆明小鼠的尿道下裂模型。李岩等 ｌ用 氟他胺诱导出ｓＤ大鼠的尿道下裂模型。张炜 等则用有抗雄激 素作用的，目前我国使用量最大的增塑剂邻苯二甲酸二丁酯 （ＤＢＰ）诱导出ｓＤ大鼠的尿道下裂模型，同时他们的研究还发现 阳性大鼠睾酮生物合成路径中的３种关键酶的ｍＲＮＡ水平和产 物酶含量都明显下降。国内外的研究都一致表明父母接触这些药 物有可能增加胎儿尿道下裂发生的风险 。 此外，既有弱的雌激素作用，也同时具有抗雌激素样作用的 植物雌激素也已被认为能导致雄性动物生殖系统的发育异常。其 与尿道下裂的可能相关性也逐渐引起关注，但是能否导致尿道下 裂以及可能的作用机制等目前尚未明确。就ＥＥｓ引起尿道下裂的 机理方面，还有研究发现大部分尿道下裂患者的转录激活因子３ （ＡＴＦ３）蛋白和ｍＲＮＡ明显上调。ＡＴＦ３是细胞应激反应中最早表 达的转录因子，编码ＡＴＦ３蛋白的基因具有雌激素易感性。尽管适 量的ＡＴＦ３表达能保护细胞。因此提示ＥＥｓ也有可能通过ＡＴＦ３的 途径引起尿道下裂１２９１。国人尿道下裂与植物雌激素及ＡＴＦ３的关 系还尚待研究。 ２．２孕激素 研究发现孕激素类药物亦与尿道下裂的发病有关。国外通过 动物实验证实孕酮能导致大鼠雄性后代出现尿道下裂，病例对照 研究发现孕激素可能增加患尿道下裂的危险性１３０１且发现体外 受精儿在母体内第８周时暴露于外源性孕酮后，尿道下裂的发病 维普资讯 http://www.cqvip.com 第２０卷第１期 Ｏ ∞ 优生与遗传杂志，２００１，９（３）：５４，１２７． 一董 ■董 囊董 率为正常对照组的５倍 。外源性孕激素常被用于国人的避孕和 国人尿道下裂发生率增长程度间的关系尚缺乏系统的研究。 ２．３其他环境因素 母亲孕前自然流产史、孕期发生先兆流产、孕早期感冒伴发 热、孕中期用抗感染和／或解热止痛药、父亲职业性接触农药、胎 儿低出生体重等都可能增加胎儿发生尿道下裂的危险。父亲的生 育能力及母亲的年龄和初产与尿道下裂之间的关系也成为关注 的危险因素。 ｓ Ｆ，Ｊｅａｎｄｅｌ Ｃ，Ｓｅｒｖａｎｔ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ８ｅｎｌｌｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ 先兆流产的治疗，这有可能增加胎儿尿道下裂的风险∞１，但其与 【１３】Ｐａｒｉｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｍａｌｅ ｎｅｗｂｏｒｎｓ ｗｉｔｈ ａｍｂｉｇｕｏｕｓ ｇｅｎｉｔａｌｉａ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｒｅｎａｔａｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｄｉｓｒｕｐｔｏｒｓ 【Ｊ】．Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｒｏｓ，２ＯＯ６，１００（１）：３９—４３． 【１４】罗 艳，栾荣生，朱军，等．尿道下裂与环境污染的关系一 Ｐｏｉｓｓｏｎ回归模型与ＧＭ（１，Ｎ）模型结合分析【Ｊ】．现代预防医学， ２００５，３２（１）：ｌ一２，１５． 【１５】Ｋｕｎ ＳＫ，Ｃａｒｌｏｓ Ｒ．Ｔｏｎｅｓ Ｊｒ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｎ ｏｏｆ ｈｙｐｏｓｐａｄｉａｓ ｉｎ ａ ｍｕ￣ｎｅ ｍｏｄｅｌ ｂｙ ｌｎａｔｅｍａｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅｔｏ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｅｓｔｏｒｇｅｎｓ［Ｊ】．Ｊ 综上，国人先天性尿道下裂病因学的研究已经涉及到有关的 Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０Ｏ４，９４（２）：２６７—２７５． 染色体、基因以及环境雌激素等诸多国际上颇受重视的遗传和环 【１６】Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｎｌ Ｅ，Ａｇｒａｓ Ｋ，Ｖｉｌｅｌａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ ｅｘｅｒｔｓ ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ 境因素。研究方法上，既应用先进的细胞分子学技术，也运用较大 规模临床流行病学的研究方法。目前，在尿道下裂病因学研究的 深度和系统性方面国内的研究还与国际先进水平存在较大差距， 但由于我国是实施计划生育基本国策的人口众多的多民族国家， 地域辽阔，环境差异大，因此，先天性尿道下裂病因学的研究无论 对国人还是对国际社会的贡献都有着特别重要的意义，有待进一 步加强。 参考文献： 【１】吴艳乔，代礼，王艳萍，等．中国儿童尿道下裂发生率的变化趋势 【Ｊ】．四川大学学报：医学版，２００５，３６（２）：２７４—２７６． 【２】Ｃｈｕ ＪＨ， ＲＭ，Ｚｈａｏ ＺＭ，ｅｔ ａ１．Ｍａｌｅ ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ｉｓ ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｗｉｔｈ ａｒＩ Ａｒｇ８４０Ｃｙｓ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ＡＲ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｃｈｉｎｅｓｅ ｆａｍｉｌｙ ａｆｆｃｅｔｅｄ ｉｗｔｈ ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ ｐｈｅｎ０Ｉｙｐｅｓ ｏｆ ＡＲ ｉｎｓｅｎｓｉｉｔｖｉｙｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ】．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔｂｕ，２００２，８７（１）：３４７—３５１． 【３】周李，梅骅，刘唐彬，等．先天性尿道下裂与ＳＲＤ５Ａ２及ＳＲＹ 基因突变关系研究【Ｊ】．中华医学遗传学杂志，１９９９，１６（５）： ３ｌ１—３１４． 【４】Ｗａｎｇ ＹＰ，Ｌｉ Ｑ，Ｘｕ ＪＪ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎ ａｎＭｙｆｉｓ ｏｆ ｆｉｖｅ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｇｅｎｅｓ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｓｐａｄｉａｓ［Ｊ】．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ， ２ＯＯ４，１２（９）：７０６—７１２． 【５】徐家杰，李森恺，李强，等．尿道下裂患者ＳＲＤ５Ａ２基因突变 的研究【Ｊ】．中华整形外科杂志，２ＯＯ６．２２（２）：１３９—１４１． 【６】 Ａａｌｒｏ￣ＩＡ．Ｃａｋｍａｋ ＭＡ．Ｋｅｙ ＬＬ．Ｄｅｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｂｏｙｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｓｐａｄｉａｓ［Ｊ】．Ｊ Ｕｒｏｌ，１９９７， １５７ （５）：１８８４—１８８８． 【７】唐建华．袁继炎．尿道下裂与Ⅱ型３ｐ＿羟类固醇脱氢酶基因突变 的研究【Ｊ】．临床小儿外科杂志，２０ｏ２，ｌ（４）：２８２—２８５． 【８】李强，李森恺，徐家杰，等．尿道下裂患者雄激素受体基因突 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１６（４）：５８３—５８６． 【２２】Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ）．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｌ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ ａｎｄ ｈｙｐｏｓｐａｄｉａｓ－Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｓｅ， １９９７— ２００１【Ｊ】．ＭＭＷＲ Ｍｏｒｂ Ｍｏｒｔａｌ Ｗｌｄｙ Ｒｅｐ，２００４，５３（１０）：２１９—２１． 【２３】贺厚光，张炜，朱佳庚．小鼠尿道下裂动物模型的建立【Ｊ】．中 华男科学．２ＯＯ４，１０（３）：１７２—１７４． 【２４】韩雪冰，杨晓峰，任连生，等．先天性尿道下裂动物模型的建立 【Ｊ】．中华实验外科学杂志，２００５，２２（５）：５９０． 【２５】李岩，张浩，王文冬，等．小剂量氟他胺对大鼠性分化影响 的实验研究【Ｊ】．四川大学学报：医学版，２００６，３７（２）：２５８—２６１． 【２６】张炜，袁琳，吴婷，等．邻苯二甲酸二丁酯诱导尿道下裂 大鼠模型的建立及其作用机制［Ｊ】．中华实验外科杂志，２００５， ２２（２）：２４６—２４８． 【２７】王金平，王滨有．尿道下裂危险因素的病例对照研究【Ｊ】．中华流 行病学杂志，２ＯＯ４，２５（３）：２６１—２６４． 【２８】Ｐｉｅｆｉｋ ＦＨ，Ｂｕｒｄｏｒｆ Ａ，Ｄｅｄｄｅｎｓ ＪＡ，ｅｔ ａ１．Ｍａｔｅｒｎａｌ ａｎｄ ｐａｔｅｒｎａｌ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃｒｙｐｔｏｒｃｈｉｄｉｓｍ ａｎｄ ｈｙｐｏｓｐａｄｉｓａ：ａ ｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｕｔｄｙ ｉｎ ｎｅｗｂｏｍ ｂｏｙｓ［Ｊ】．Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｈｔ Ｐｅｒｓｐｏｃｔ，２００４，ｌ１２（１５）：１５７０一ｌ５７６． 【２９】ＩＩＵ ＢＣ，ＷＡＮＧ Ｚ，ＬＩＮ ＧＴ，ｅｔ ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ３ Ｉｓ Ｕｐ－Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｙｐｏｓｐａｄｉｓａ［Ｊ】．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓ，２００５， ５８（６）：１２８０—１２８３． 【３０】Ｃａｎｎｉｃｈａｅｌ ＳＬ，Ｓｈａｗ ＧＭ，Ｌａｕｒｅｎｔ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｍａｔｅｒｎａｌ ｐｒｏｇｏｓｔｉｎ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｈｙｐｏｓｐ￣ｌｉｓａ［Ｊ】．Ａｒｃｈ Ｐｅｄｉａｔｒ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｍｅｄ，２００５， １５９（１０）：９５７—６２． １ ｛ ｌ ｌ ｛ ｌ ｌ ｛ ｛ ｊ １ ｝ ｌ ｛ 一．，一一 一一 Ｉ｝ ｛ｌ ｌ１ ０｝０ ＩｊＩ ７｝５ ｌ ‘ｌ ｆ｝
