囤 中国C R O在充满机遇与挑战 的丛林中渐行渐远 ■本刊记者/姚宝莹 十五年前,中国医药研发外包服务(cRo) ̄零蹒跚起步,如今以每年20% ̄24%的速度高速增长。目前全国 大概有1000 ̄家临床型的外包服务机构,其中中等以上规模的1603g家,在2010年创造了300亿元人民币的市场 规模。十五年来,中国医药研发外包服务已从原来技术单一的外包模式向技术复合型外包模式转变;从低水平 的外包服务向创新药物等更高技术领域发展;并且还探索出一些对国外和国内研发机构能产生新推动力的外包 模式。 然而,随着创新药物研发模式以及市场需求的变化,企业对外包服务的要求也越来越高。由于中国的CRO 在新药注册方面还没有完全确定其合法性和价值地位;中国的CRO没有准入制度,很多的外包服务机构规模较 小、能力偏低;以及当前国际金融形势的变化,大部分跨国企业为了控制研发成本都通过研发外包控制费用, 事实上随着中国市场的发展,成本的不断增加,产生了成本、市场和效率三者之间的矛盾等,致使中国的医药 研发外包服务也面临着严峻的挑战。 为此本期“专题策划”聚焦CRO机构,邀请到3"fi医药外包服务的先行者、实践者、创新者、引领者来分 享他们对行业的见解以及在机遇与挑战之下获得成功的经验。 36 oON1N药技术经济与管理I 2011.6 囹 合作创新为冠科生物插上腾飞的翅膀 近年来,中国医药市场增长趋势较为显著,2009 至2010一年间中国医药市场的排名就由第4位上升至 第3位。随之而来的是跨国公司对中国市场的垂涎,他 们在中国投入不断增加,使中国企业面临了一系列的 挑战,尽管市场规模快速增加,但中国本土医药企业 的市场占有率却在缩小;仿制药产业的蓬勃发展为中 国创新药研发奠定了非常好的市场基础和资金基础, 但仿制药发展到现在也面临了很多的挑战:仿制药的 快速发展使得市场竞争越来越激烈,价格压力越来越 大,生产营销成本不断增加,最终导致利润不断下 滑。同时随着201 0年中国药典和新版GMP的颁布,对 以生产为主体的中国制药企业有了更高的要求,质量 成本的上升、生产成本的上升成了不争的事实。面对 这样的状况,国内企业要想在市场上占有一席之地, 只能是拼创新。众所周知,独家品种在有充分市场通 道的基础上很容易取得成功,而缺乏独家品种,仅仅 在大家共享的市场上竞争,其增长就是有限的。 “青出于蓝”的中国式创新战略 “中国企业目前所欠缺的恰恰是创新。”中美冠 科生物技术有限公司商务发展副总裁娄买如是说。他 说,跨国企业在过去的二三十年中从合资到独资,已 经在中国建立了具有本地化成本优势的生产基地、市 场销售渠道等,像诺和诺德等很多外国企业甚至把研 发也引入到了中国,并以在中国的研发当作是最具潜 力的研发。跨国公司在创新上多年积累的优势和强大 的品牌优势使得它们在中国的市场占有率不断增加。 而中国企业创新能力不足,缺乏独家品种,市场后继 增长乏力。所以中国的企业面临着巨大的生存和转型 挑战。 然而, “有挑战就有机遇,关键在于我们怎样应 对。”娄实如是说。中美冠科生物技术有限公司致力 于为其全球生物制药行业合作伙伴提供创新型整合解 决方案,已与多家中国以及全球各地的龙头制药企业 建立了战略合作关系。那么冠科生物是凭借怎样的优 势获得众多企业青睐的呢? 据娄实介绍,成绩的取得源自冠科生物具有中国 优势的新药开发途径:青出于蓝战略。娄实说,药物 创新可以有很多种方式,但考虑到中国现实的法规、 临床、审批和知识产权推广等状况,Me better战略更 符合中国的新药开发,即针对已成功上市药物或进入 晚期临床试验的药物靶点,总结前人的不足之处,开 发出具有针对性优势且有明确专利保护的创新药。拥 有中国自主研发的药物可以充分发挥中国丰富的临床 研究资源。而Me better战略成功的必要条件是要具有 强大的科研优势,能够后发制人,发现前人问题,后 来居上,确保在市场竞争中获胜。 娄实还以靶向抗肿瘤药E rBb一激酶抑制剂为例, 分享了冠科的经验。他说,E rBb一激酶抑制剂第一代 产品易瑞沙、特罗凯用于非小细胞肺癌,拉帕替尼用 于乳腺癌有非常成功的疗效,并且在这两个治疗领域 非常热门。 “尽管已经有这样一批先进的药品进入 到中国市场,但我们还是有机会去开发Me better药 中国医药技术经济与管理l 2O1 1 6 37 囹 物。”娄实说,现在易瑞沙、特罗凯只能用于非小细 胞肺癌,拉帕替尼只能用于乳腺癌,而我们完全有可 能在现有基础上做广谱抑制剂,能够多靶点、多适应 症,覆盖非小细胞肺癌和乳腺癌。同时,现在不可逆 抑制剂在国际上进展非常快,已在药效方面体现出了 很好的优势,在大家所顾虑的毒性方面也得到了一些 充分的验证,并已进入三期临床试验。此外,E rBb一 激酶抑制剂第一代产品在使用6—9个月后会出现抗药 性,而目前抗药性的机理已经研究得很清楚,所以对 于产生了抗药性的病人,可以针对变异的基因、治疗 无效或复发的病人开发新的药物,这就是第二代产 品,就是解决第一代药物的不足之处。娄实说,即便 是在完全成熟的领域,随着研究科学和医学方面的发 展,仍然可以找到很多机会研究更好的药物。 合作共赢的新药创制“伙伴计划” 同时,娄实也认为创新不是短时间内就能实现 的。他举例说,中国很多优秀企业如恒瑞药业、先声 药业等都建有几百人甚至更多人的研发队伍,已经坚 持做了十年左右的创新,到现在仍然是起步爬坡阶 段。所以创新需要有更多的社会资源和背景,但合作 却是眼前可以做的事情。他说,国际制药公司多数都 是研发、生产、销售一体化的公司,在一体化的前提 下研发,越来越多的形成了以自主研发到委托研发、 合作研发、许可研发等多种模式支持其产品线、支持 其销售力度的增长。而中国的企业仍然是以生产、销 售为主体的公司,以生产为主体,以销售为生命线, 研发相对薄弱。近些年已经出现了一些在技术和创新 产品上专业的创新型研发服务公司。中国的生产销售 公司可以和专业研发服务公司联合,依托他们顶尖的 研发团队,有利于中国企业迅速启动研发项目,抢占 市场先机,同时拥有自主知识产权的创新产品。 这样,企业可以把有限的资源更多的应用于生产 和市场拓展,从而能够在平台建设和队伍建设上减少 投资风险。娄实认为,这对中国的企业尤其重要,中 国企业现在的各种合作不是特别固定。但研发是需要 固定的合作的,对某一个疾病谱、不同阶段药物研究 38 中国医药技术经济与管理I 2011.6 的投入只能在小领域发生作用,当发生变化的周期很 快时,就会损失很多资源、人才和已经投入进去的资 本。故而,娄实认为,制药企业和研发公司的合作已 经成为不争的事实,能够解决当前国内企业迫切需要 解决的问题,也能尽快的帮助项目启动并推向市场。 中美冠科专注于平台建设,发现新药,生成知 识产权。聚焦于肿瘤、心血管病、代谢、炎症与自身 免疫等熟悉的专业领域。已经建立了国内最领先的肿 瘤、糖尿病转化医学模型;建立了小分子片段库(抗 体库),并成为筛选创新药的重要基础。同时中美冠 科的创新药设计始终围绕靶点和药物相互作用的核心 来开展,所以生物学的平台成为冠科一个很有价值的 平台,能够让冠科的研发人员在三维的条件下充分理 解药物是怎样和靶点发生作用,最终取得药物的生物 学作用机理。 众所周知,一个创新药从研发开始,要经历开 发阶段到产业化阶段到市场营销阶段。冠科一直在寻 找而且已经有许多能够专注于临床开发、产品制造和 市场销售的后期合作伙伴,他们可以获得合作所产生 的相关知识产权,可以获得在中国的上市销售权,也 可以分享冠科在这么多年建立起来的专业的人才、技 术等资源。同时政府也给予联合创新 1生研发很多的支 持,这些冠科都可以和合作伙伴分享。因为冠科切身 感受到,合作所带来的好处:可以使项目尽快启动, 缩短研发周期、降低研发风险和投入。 新融资助冠科生物更上层楼 201 1年5月4日,冠科生物以其世界领先的肿瘤和 代谢疾病转化医学研究平台;多学科国际水平科研团 队,全面掌握肿瘤、糖尿病和炎症研究领域的核心生 物学和化学技术;专业创新药综合研发引擎;拥有成 功记录的创新药研发平台等价值优势完成了2880万美 元的第三轮融资。筹集的资金将用于拓展综合性抗癌 新药研发和肿瘤转化医学服务,以及发展针对其他疾 病领域的服务项目。本轮融资的牵头投资者包括沃脉 德资本旗下Caduceus亚洲合作伙伴基金、Argonaut 私募投资基金、华威国际、lBT和CDlB CaPital 回 Investment。现有股东启明创投和CRCl也参与了此 项融资。 秀投资者一起为这家前景广阔的企业提供支持,因为 冠科生物已经在新药设计和外包服务方面建立了稳定 的基础和成功的创新平台。他相信这家公司将成为中 国生物医药研发领域的领导者。 沃脉德资本(OrbiMed Advisors)旗下Caduceus 亚洲合作伙伴基金董事长兼高级董事总经理Nancy T. Chang博士对此次投资非常有信心。她说: “非常高 兴能够投资冠科生物,这家企业已在中国的综合性癌 症药物研发服务领域建立了领先地位,我们认为中国 市场增长潜力巨大。这支管理团队在组建世界级科学 冠科生物联合创始人兼首席执行官吴越对此轮融 资发表看法时说,非常高兴能够引进像沃脉德资本这 样具有专长和声誉的新投资者。通过利用冠科生物在 药物设计和肿瘤转化医学方面的专有技术,已经发展 成创新癌症治疗药物研发领域的标志性企业。这轮融 资资金不仅使冠科生物能够巩固在肿瘤药物研发领域 的领先地位,而且能够把在肿瘤转化医学方面的经验 成功应用于其他治疗领域。吴越相信冠科生物在快速 增长的全球外包市场中占有得天独厚的优势。 团队、打造顶尖技术平台,以及为他们的合作伙伴和 投资者提供强劲价值方面拥有良好的记录。我们很高 兴与Argonaut私募投资基金、华威国际、lBT; ̄B CDIB 等领先机构投资者联合投资冠科生物。我们期待与这 家企业合作,帮助其发挥最大潜能。”华威国际执行 合伙人兼首席执行官张景溢也表示非常高兴与其他优 睿智化学一体化服务为国内医药企业添翼 201 0年全球药品销售额超过8300亿美元, 2010~2O14年间,新兴医药市场预计将以14%一17% CRO在中国生物医药创新中扮演重要角色 多重挑战之下国内新药研发的现状如何?上海 睿智化学研究有限公司副总裁张汉承表示,现在大量 的跨国制药公司如诺和诺德、罗氏、礼来、诺华、阿 斯利康、葛兰素史克、默克、辉瑞、强生、赛诺菲一 安万特、拜耳、雅培、惠氏等都在中国建立了研发中 心i已经开展多年的医药研发外包服务也为中国做创 新药奠定了很好的基础;本土公司和科研院所也在积 极进行创新研发:开展了共同合作开发;可以获取或 出让产品或项目的授权;有一些普通药物进军美国 的速度增长,主要的发达医药市场增长率仅为 3%~6%,中国医药市场的增长率位于世界前列。小 分子化学药物仍然主宰了整个市场,其全球占有率超 过80%,生物医药包括抗体、疫苗、蛋白药等占1 5% 左右,但是未来几年内,生物制剂将会得到迅速增 长。在医药市场迅猛增长的同时,全球新药研发也面 临效率低、成功率下降,开发时间和成本不断增加, 企业并购对研究和开发产品带来的消极影响等挑战。 此外,还存在药物靶标分子目标变得更困难,创新药 物的开发并没有得到更高价值的肯定,缺少国际监管 协调等严峻考验。 或欧洲市场;政府也在大力支持中国的新药研发,如 “重大新药创制”科技重大专项,支持的力度在其他 国家是很少见的。同时,张汉承也强调说,当前资本 市场还没能实现对创新药研发的很好支持,投资力度 中国医药技术经济与管理I 2O11.6 39 囹 上海窖智化学研究有限公司是上海海关国际服务外包保税监管的首批试点企业 有限,这可能和新药研发周期长,投资、风险大,投 资退出渠道没有建立有关;此外,他还提到,当前对 无形资产的评估也无法支持创新药的发展。 在中国新药研发忧喜参半的现状下,中国新药研 发的机会在哪里呢?张汉承表示,中国有丰富的天然 产物资源和几千年中药临床应用的经验,为研发原始 创新药“Fi rst—In—China”提供了良好的机会:也可 以对靶标明确和药效已被临床证实的药物进行化学结 构的改造,开发“Better 0r Best In China”新药或者发 展生物制药。 张汉承认为,可以重点研发已被证实有效的生 物靶标的新药,同时应用现代生物技术和工具加速对 新生物靶标的验证:可以从外部取得产品或项目的授 权,共同开发;可以收购及合并:可以开展对外合 作;也可以利用外包服务,进行全球化的研究与开 发。他表示,中国有巨大的市场潜力;拥有大量受过 高等教育的本土人才和大批在国外大型制药企业具有 新药研发经验的海归:有相对较低的劳动力成本;有 进行临床研究的优势;还有丰富的天然产物和实验动 物资源。所以,中国将在全球新药研发中扮演越来越 重要的角色。 而目前,全球和中国CR0市场快速增长,中国 CRO市场甚至比全球市场增长更快,为中国的新药研 发带来了良好的契机。张汉承认为,中国发展CRO 的优势和机会在于:全球医药研发外包的强劲需求; 中国政府给予医药及生物产业包括CRO的有力支持与 4O 中国医药技术经济与管理I 2011.6 促进;跨国公司在中国研发中心投资金额的增加,为 中国本土医药外包行业提供了更多的服务机会;通过 与医院、科研机构、大学的合作,来提升尖端技术的 服务能力;丰富的本土人才资源:大批具有新药研发 经验的海归为拓展海外市场,提高创新一体化服务能 力,培养本土研发人员等奠定了坚实的基础;本土对 新药研发的重视和投入增加,需要充分利用当地的医 药外包服务来提升内部的研发能力:CRO在中国生物 医药创新中所扮演的重要角色。 一体化服务为睿智化学带来口碑与效益 张汉承所在的上海睿智化学研究有限公司就是一 家应势而生的CR0,于2003年4月成立于上海张江高 科技园区生物医药基地内,开始以提供化学药研发服 务为主,从2007年开始建立生物学平台,目前已拥有 30 000平方米的具备先进科研设备的国际领先标准的 化学实验室和生物实验室。公司汇集了超过2000名的 来自海内外的科研人员队伍,近1 50名高层科研管理 团队均由具十几年海外工作经验的博士组成,他们带 给公司全球化的研究视野及研究经验,其余研究人员 均来自国内各大高校、科研院所或大型研发生产企业 从事多年研究与开发的科研人才,具有丰富的研究经 验和创新意识。 其化学研究、生物学和临床前开发、药物开发、 生物制药一体化的医药创新研发服务平台,可以完成 从药物靶点的确认,到先导化合物的发现、先导化合 物的优化,到临床前开发,临床研究,直至工业化生 产。化学研究领域可以定制合成、药物化学、组合化 学、计算化学、天然产物化学、分析化学;生物学临 床前开发领域包括检验方法的开发、高通量筛选,细 胞生物学,药理学,生物标示物,药物代谢和药代动 力学,探索型毒理研究;药物开发领域可以做工艺研 发,分析化学开发,研发性大生产,处方前和制剂研 究;生物制剂领域可以构建抗体,人源化、亲和力的 成熟,抗体在抗原上的结合点定位,抗体特征鉴定。 他们在2009年3月承接一个活性、代谢稳定性、 药代、溶解性都尚未明确的早期先导化合物项目,在 囹 为期3个月的第一阶段过后,成功建立生物检测方法 并通过验证,活性增加1 0~20倍,建立了构效关系: 在第二阶段的3个月,解决了大多数ADME方面的问 题,保持了高选择性;在第三阶段的6个月,测试生 物利用度大于80%,显示了体内药效,通过了Kinase panel、Ce rep panel、Ames、MN、CV safety in等 一“早期先导化合物”推进到“预候选化合物”阶段, 此外还发现了两个备选化合物。 睿智化学正是凭借着一体化的药物研发服务有效 地为合作伙伴缩短了研发时间,带来了良好的口碑与 效益,目前已经与葛兰素史克、雅培、辉瑞、默克、 罗氏等320多家世界知名制药企业展开多层次的富有 成效的化学与生物科研合作。 系列的测试,最终在2010年3月,确定了候选化合 物。就这样,睿智化学在一年的时间里,成功地将 伯豪生物完善的技术平台助力中国基因组学 服务产业发展 目前国内离岸CRO企业主要承接国际医药研发任 务,而近些年国际金融环境动荡不安,对国内CRO市 场的发展是否会产生一定影响?中国的CRO企业该如 在全球性金 融危机动荡之 下,CRO行业短 何在动荡的金融环境中获得发展?上海伯豪生物技术 有限公司对此颇有体会。 期内的情况不太 乐观,但从长远 目 看,金刚认为中 挑战与机遇并存中国CRO前途无量 上海伯豪生物技术有限公司是上海生物芯片有限 公司全资子公司,成立于2009年1月1日,总裁金刚表 国CRO产业还是 存在大有可为的 机遇。他说,未 来制药公司会寻 求越来越多的研 示,国际金融动荡环境会对CRO产业产生一定影响。 譬如,融资困难阻碍了现有CRO向规模方向发展,延 缓更多新CRO的诞生:上市CRO股票市值大幅缩水: 医药企业研发投入缩减,投入CRO预算开支明显减 少;医药企业削减部门和研发项目,裁员增加,CRO 订单明显减少或暂缓;医药企业并购过程漫长,许多 研究项目需要重新评估,相关CRO项目暂缓或取消: 发外包以维持最 大利润,CRO无疑是这场战略转型中的受益者。跨国 公司现在更加关注新兴市场:一方面,他们纷纷在全 球范围内缩减费用成本;另一方面他们对中国医药市 场和研发的投资在不断增加,随着中国新一轮医改方 CRO市场增速放缓,这已在股票市场有直接的反应。 案的酝酿成熟,中国这个新兴市场将会展现出无穷魅 中国医药技术经济与管理l 2O11.6 41 囹 力,各大跨国制药巨头纷纷着手对其在华研发及销售 策略进行相应调整,这对于我国从事生物医药相关的 服务型企业来说是个利好消息。此外,金融危机使全 球许多小型生物技术公司由于失去资金来源而濒临倒 闭,或必须使用有限资金维持更长周期的运转,这样 欧美国家的中小生物医药公司也会为了缩减成本而成 为发包方。国际中sj\CRO竞争对手减少,中国CRO在 保证质量的前提下可以以价格优势使国际CRO项目向 中国转移。 在挑战与机遇并存的现状下,中国CRO该如何发 展?前景又将怎样?金刚表示,中国的CRO应借此机 会提高和保证质量,建立国际质量控制保证体系:保 持价格优势,争取政府和园区支持,减低公司运营成 本;适应国际医药企业对CRO业务的需要,随时调整 和发展CRO的服务方向,提高竞争力;发展国内药企 对研发外包的需求和潜力,争取在国家新药创制大量 专项基金投入下,从国内医药企业研发项目中得到更 多的CRO份额。金刚也非常看好中国CRO持续发展前 景。他说: “中国的CRO市场随着中国医药市场的快 速增长,中国政府把生物医药作为未来重点培育和发 展的战略性新兴产业等利好因素影响下,发展前景可 能像中国的医药市场一枝独秀,前途无量。” 完善的技术平台将带领伯豪生物走上旗舰企业之路 金刚的预测并非空穴来风,此番感触源自他在上 海伯豪生物技术有限公司三年多的实践。上海伯豪生物 技术有限公司是上海生物芯片有限公司、生物芯片上海 国家工程研究中心根据国内外研发外包发展的需要,整 合旗下系统化技术平台、商业化服务体系、高素质服务 团队等资源成立的致力于研发外包服务公司。现在伯豪 生物的业务主要集中在基因组和药物基因组学上,他们 正在为1 8家跨国制药企业(包括排名前1 O位的跨国制 药企业中的8家)和1 133家国内科研机构、医院提供基 因表达谱、基因分型、比较基因组学、DNA甲基化、 miRNA、生物信息分析等技术服务。 金刚介绍说,由于是从上海生物芯片有限公司剥 离出来,伯豪生物几乎集中了上海生物芯片有限公司 42 中国医药技术经济与管理l 2011.6 技术服务的所有平台:除了五大微阵列芯片服务平台 (SBC、Affymetrix、Agilent、NimbleGen; ̄n…umina 芯片平台),伯豪生物还有自己研发的平台——以点 样技术为基础的平台。这个平台更加灵活,可以根据 科学家的实验设计和需求来定制芯片。从基因克隆到 基因芯片数据分析整个流程,都可以利用这个平台来 完成。 在生物芯片技术的上游,伯豪生物还建立了“中 华组织库”,建立了组织芯片。在基因组学方面,建 立了常规测序、高通量测序的SolexagBSOLiD技术平 台,这样伯豪生物在基因组和药物基因组高通量分析 的平台就非常完善。此外,伯豪生物还建立了以ABI公 司的7 300¥n7 900定量PCR仪为基础的定量PCR JJEE务 平台,用于基因突变位点检测及其临床应用。同时, 还建立了生化分析实验室,用于在药物研发中分析代 谢产物的改变情况;还有国外企业建立用于寻找疾病 生物标记物的平台。 伯豪生物以生物芯片平台为核心,向临床诊断 等多个方面扩展业务范围,最后会形成一个为药物研 发和临床试验服务的大平台,并建立配套的质量控制 体系,为我国重大科研项目提供技术平台支持。几年 来,伯豪生物凭借高标准的技术平台和多样性的服务 等竞争优势,向国内外企业和相关单位提供系统的生 物学研究全面解决方案,截至目前,已承接项目3 018 个,用户单位1 133家,遍及全国27个省市自治区, 生物芯片服务市场占有率达到40%以上,全面推动 了中国基因组学服务产业的发展。他们的技术平台在 获得广大客户青睐的同时,也得到合作伙伴的高度评 价,伯豪生物不仅是Affymetrix公司在中国第一家认 证的服务提供商,同时也是Agilent公司gnABI公司在 国内认证的服务提供商,且先后被授予“Agilent公司 亚太区最佳服务供应商”和“Affymetrix公司优秀服 务商”称号。金刚相信,伯豪生物凭借高端的现代化 仪器设备、多项成熟完善的技术平台、高素质的技术 团队、国际水平的商业化服务流程、积极进取的经营 理念,定能成长为中国生物技术领域的研发外包旗舰 企业。8