储勤军1张韶南2 综述 杨经文1 谭玲1审校
瑞芬太尼是芬太尼家族中的最新成员，它是一种强效的µ受体激动剂，它具有所有的阿片类药物的药
效学特点，但因其结构中含有酯键而具有独特的药代学特征,容易被血浆的非特异性酯酶代谢，具有起效快，消除快的特点而被誉为“21世纪的阿片类药”
1
;2。瑞芬太尼1990年首次用于人体，1996年被美国批准用于临床，现已在许
多国家得到广泛的应用，深受临床麻醉医师的欢迎，随着人们对于瑞芬研究的深入，越来越多的麻醉医生将其运用于儿科麻醉。 一、
理化特性与药代动力学：
瑞芬为哌啶类衍生物，其化学名为3-[4-甲氧羰基-4（L氧丙基）苯胺]-1-哌啶，临床用药为其盐酸盐，为脂溶性，其辛醇/水分配系数在PH为7.4时为17.9（阿芬太尼为13.14），蛋白质结合率为92%,对u受体有很强的亲和力，对 σ和k受体亲和力较低，而对非阿片类受体无明显的亲和力，纳洛酮为其竞争性拮抗剂，其主要代谢产物为瑞芬太尼酸，对u,σ,k受体有相同亲和力，但其结合强度为本体的1/800-1/2000。
瑞芬太尼因为哌啶环上连接一个酯键而容易被血浆和组织中的非特异性酯酶水解，水解的消除终末半衰期T1/2为8.8分钟，瑞芬太尼血脑平衡时间短，为1±1min,瑞芬太尼单次注射后1.5min 即达作用高峰，阿芬太尼的达峰时间与此相似，而芬太尼需3-4min，吗啡则需要20min.
瑞芬太尼再分布时间短，静注1min后其血药浓度在3-6min 内即降低50%，主要分布于血液和快速灌注的组织。其持续输注半衰期t1/2cs为3-5min ,且与
持续输注时间无关，而阿芬太尼在输注1min后，t1/2cs为1min ,4h后为60min.3
瑞芬在小儿的药代动力学特征： Ross, Allison Kinder等人对42例0-18岁进行择期手术的患儿，
单次输注瑞芬5 µg/kg后观察其药代动力学变化，发现在〈2月的婴儿其分布容积最大（平均452mL/kg），而〉2月的患儿分布容积下降到223--308 mL/kg，且在〈2月的婴儿和2月-2岁的患儿有更快的血浆清除率（分别为：90，92 mL · kg-1 · min-1 ），大于2岁的患儿血浆清除率为平均46-76 mL ·/kg/min,半衰期与成人相同平均为3.4-5.7分钟。与其它阿片类药明显不同，瑞芬在新生儿和婴儿的清除率，其半衰期缺乏年龄相关性，因而瑞芬的消除在小儿与成人相同。
4
二．临床运用：
1.瑞芬用于小儿麻醉诱导插管：人们通常用芬太尼来拮抗诱导插管时的应激反应，随着瑞芬在临床的运用，由于短小手术瑞芬用于诱导插管具有苏醒快，恢复快的优点。Blair-J-M等人比较了不同剂量瑞芬(1.0,2.0,3.0µg/kg/min)和异丙酚辅以美维松用于112例患儿诱导插管，认为2.0µg/kg/min瑞芬提供可接受的插管条件和心血管稳定性，且自主呼吸恢复很快5。同时为了避免肌松剂固有的缺点（如：术后肌肉酸痛，心率失常，触发恶性高热等），人们一直在探讨不用肌松剂诱导插管。Robinson,-D,-N等人观察了40例患儿（2-12岁），随机分为两组，分别用异丙酚（4 mg/kg）复合瑞芬太尼（1µg/kg）或阿芬太尼（15µg/kg）而不用肌肉松弛剂插管。两组患儿都可以达到满意的插管条件，均一次插管成功，且二者都能有效阻止插管的应激反应6。Klemola,-U,-M等人用异丙酚复合瑞芬和异丙酚复合爱可松用于小儿（3-9岁）诱导插管来探讨异
丙酚复合瑞芬而不用肌肉松弛剂插管的瑞芬最佳剂量，认为4µg/kg的瑞芬+3.5 mg/kg异丙酚可以达到用异丙酚（3.5 mg/kg）和罗库溴铵（0.4mg/kg）相同的插管条件（喉镜放入程度，声带状态，无咳嗽，下颌松弛程度都满意）而不引起心血管抑制7。WOOTTON等人2001年报道一例有恶性高热家族史的6岁男孩，拟行后颅骨及神经管瘤切除术，采用了不含触发恶性高热的麻醉药（异丙酚复合瑞芬诱导和维持）麻醉方案，顺利地在坐位下完成手术，成功的预防了恶性高热的发生8。
2.瑞芬用于小儿手术麻醉维持：
（1）耳鼻喉手术： Fernandez等人报道了一例喉气管食管瘘的新生儿（5天）, 进行硬质支气管镜检，麻醉用七氟醚诱导，术中以七氟醚（2-3%）和瑞芬0.5µg/kg /min维持麻醉，手术顺利完成，认为瑞芬用于新生儿麻醉安全有效
9
。
Grundmann,-U等人对50例（4-11岁）小儿耳鼻喉手术的麻醉方式比较，
全凭静脉组（异丙酚复合瑞芬）和吸入麻醉（地氟醚+N2O），观察术后恢复情况（拔管，睁眼，和Aldrete评分），结果两组无明显差异，二组血流动力学稳定，前者心率更低，术后躁动的发生率较低（80% vs. 44%）10.
Lodes,-U等人也比较了TIVA（异丙酚复合瑞芬）和 复合麻醉（七氟醚+N2O +瑞芬太尼）在耳鼻喉手术中的运用情况，发现二者恢复时间无差别。11，
Degoute,-C-S 等人将瑞芬用于小儿中耳手术的控制性降压，瑞芬复合七氟醚可以很好的进行控制性降压，降低中耳的血流量而不用降压药可提供满意的手术野。12
（2）瑞芬用于小儿心脏手术的麻醉：Davis, Peter J.等人观察了12例小儿动脉
导管未闭手术体外循环中使用一个Bollus5µg/kg的瑞芬的药代谢动力学特点，比较了小儿先心病（CHD）手术CPB 前后瑞芬太尼在药物代谢动力学方面差异，发现稳态分布容积、中央室容积、α，β半衰期均无改变，只有清除率增加了20%，从38.7±9.6 增加到46.8±1.4ml/kg/min，但相关系数无统计学意义的改变13。Weale, N. K.等人将不同输注速率的瑞芬用于儿童心脏手术转流前的应激反应的影响，认为1.0µg/kg /min 的瑞芬更能有效的抑制此应激反应14。Foubert-L,Donmez-A等人将瑞芬用于儿童心脏导管介入术的麻醉，认为0.1-0.3µg/kg /min瑞芬能提供稳定的血流动力学和快速有效的恢复
15
。
Friesen-R-H等人比较了瑞芬和芬太尼在小儿“快通道”麻醉中的运用，结果术毕早期拔管二者没有区别，但瑞芬可以导致心率减慢。16
（3）瑞芬用于小儿神经外科麻醉：Chiaretti,-A等人将瑞芬用于〈1岁的小儿颅缝修补术的小儿麻醉，认为瑞芬用于治疗婴儿急性痛十分有效17。Adallah 等人观察了芬太尼和瑞芬在小儿麻醉诱导时对脑血流的影响，发现芬太尼较瑞芬在预防插管期间脑血流增加方面更有效。说明瑞芬太尼在抑制插管应激反应所致脑血流增加方面比芬太尼的作用弱，而对于有颅内高压的患儿，使用瑞芬是不利的18。German JW等人报道两例小儿颅内占位进行神经学检查使用瑞芬麻醉：先用一个Bollus的1µg/kg瑞芬，接着给予持续输注0.1-0.5µg/kg/min瑞芬达到满意的临床要求而没有明显副作用，认为瑞芬超短效作用使之成为小儿颅内疾病接受神经学检查的理想麻醉药。19
（4）瑞芬用于产科病人的麻醉，Kan, Randall E等人对19例在硬膜外麻醉下行剖宫产麻醉产妇.同时持续给予静脉输注瑞芬0.1µg/kg /min，直至缝皮停止输注，检测母体动脉血，脐动静脉血中瑞芬及瑞芬太尼酸浓度和血气，监测母子
情况并对新生儿进行Apgar评分(1;5;10;20min),发现瑞芬可以通过胎盘，但婴儿出生后Apgar评分良好，认为胎儿对瑞芬有较高的代谢率，此输注速率对胎儿呼吸没有影响，但对母亲有呼吸抑制等副作用。20
3..瑞芬用于小儿手术或检查操作中的清醒或非清醒镇静中的运用，（1） Litman,-R-S将瑞芬复合咪唑安定用于小儿短小有痛操作中的清醒镇静，开始给予咪唑安定0.05µg/kg/，瑞芬1µg/kg，再给予瑞芬0.1µg/kg/min持续输注，5分钟之内可以达到镇静镇痛的要求，认为二者复合用于短小手术及操作病人恢复迅速，节约了住院时间，但必须警惕在亚麻醉剂量下的呼吸抑制。21（2）Machotta,-A将瑞芬和异丙酚用于小儿及青少年进行纤支镜检查的镇静，检查前气道使用局部麻醉药喷洒，镇静使用持续输注瑞芬辅以间断推注异丙酚，且保留自主呼吸，所有的病人都达到满意的镇静。22(3)Keidan-I比较了瑞芬复合异丙酚和单独用异丙酚对于血液病患儿的骨髓抽吸术的镇静效果，认为瑞芬增加可以减少异丙酚的用量且恢复时间缩短，但呼吸抑制的发生率更高，应引起注意。23（4）瑞芬用于小儿胃肠镜检查的麻醉：Drover, David R 等人观察了32个3—12岁进行胃肠镜检查的患儿，实施异丙酚复合瑞芬麻醉，异丙酚使用靶控输注，瑞芬分3组持续泵入（25；50；100ng/kg/min）.发现25 ng/kg/min瑞芬能使单独异丙酚靶控输注血浆浓度C50(能使50%病人对检查无反应的血浆浓度)从3.7µg/ml减少至2.8µg/ml,增加瑞芬的输注速度减少异丙酚的有效血浆浓度有限,且增加瑞芬的副作用.24
4.不良反应: 心率减慢，呼吸抑制，低血压，胸壁强制，停药后疼痛过敏，Blair,-J-M报道在一个4岁的小儿使用瑞芬诱发癫痫样发作。
瑞芬太尼作为一种较为理想的麻醉性镇痛药，但在小儿麻醉中仍然需要警
惕其副作用：如呼吸抑制，心律减慢，血压下降等，同时采取必要的术后镇痛。瑞芬在小儿临床麻醉的应用还需要更深更入的研究，也有待于进一步拓展新的应用领域。
参考文献： 1.
Torres-L-M,Calderon-E,Velazquez-A.Remifentanilo.Indicaciones
en
anestesia.. Rev-Esp-Anestesiol-Reanim. 1999, 46(2): 75-80. 2.
Scholz-J, Steinfath-M. Ist Remifentanil ein ideales Opioid fur das
Management
im
21.
Jahrhundert?
anasthesiologische
Anasthesiol-Intensivmed-Notfallmed-Schmerzther. 1996 , 31(10): 592-607. 3.盛娅仪,徐振邦.瑞芬太尼的药理学和临床运用。中国新药与临床杂志，2001.20(2),142-146. 4.
Ross,-A-K;
Davis,-P-J;
Dear-Gd,-G-L.
Pharmacokinetics
ifentanilinAnesthetizedPediatricPatientsUndergoing Elective Surgery or Diagnostic Procedures. Anesth Analg,2001.93:1393-1401.
5.Blair JM,Hill DA,Wilson CM,et al. Assessment of tracheal intubation in children after induction with propofol and different doses of remifentanil. Anaesthesia. 2004, 59: 27-33.
6.Robinson,-D-N; O'Brien,-K; Kumar,-R;et al. Tracheal intubation without neuromuscular blockade in children: a comparison of propofol combined either with alfentanil or remifentanil. Paediatr-Anaesth. 1998; 8: 467-71
7.Klemola,-U-M; Hiller,-A. Tracheal intubation after induction of anesthesia in
children with propofol--remifentanil or propofol-rocuronium. Can-J-Anaesth. 2000; 47: 854-9.
8.Wootton,-M-A; Lockie,-J. Anaesthetic management of a child with a positive family history of malignant hyperthermia for posterior fossa surgery in the sitting position. Paediatr-Anaesth. 2001; 11: 498-500 9.
Fernandez,-A; Jerez,-A; Falcone,-N. Anaesthetic management in a case of a
type IV laryngotracheo-oesophageal cleft. Paediatr-Anaesth. 2003; 13: 270-3. 10.Grundmann,-U; Uth,-M; Eichner,-A;et al. Total intravenous anaesthesia with propofol and remifentanil in paediatric patients: a comparison with a desflurane-nitrous oxide inhalation anaesthesia. Acta-Anaesthesiol-Scand. 1998; 42: 845-50.
11.Lodes,-U. Totale intravenose Anasthesie (TIVA) und balancierte Anasthesie mit kurzwirkenden Anasthetika fur HNO-Eingriffe bei Kindern. Anaesthesiol-Reanim. 1999; 24: 13-8.
12.Degoute,-C-S; Ray,-M-J; Gueugniaud,-P-Y. Remifentanil induces consistent and sustained controlled hypotension in children during middle ear surgery. Can-J-Anaesth. 2003; 50: 270-6.
13.Davis, Peter J; Wilson, AS; Siewers, RD. et al. The Effects of Cardiopulmonary Bypass on Remifentanil Kinetics in Children Undergoing Atrial Septal Defect Repair. Anesth-Analg. 1999 Oct; 89(4): 904-8
14 Weale, N. K.1; Rogers, C. A.2; Cooper, R.3; Nolan, J.1;et al. Effect of remifentanil infusion rate on stress response to the pre-bypass phase of paediatric
cardiac surgery. BJA: British Journal of Anaesthesia. 92(2):187-194, February 2004.
15. Foubert,-L; Reyntjens,-K; De-Wolf,-D;et al. Remifentanil infusion for cardiac catheterization in children with congenital heart disease. Acta-Anaesthesiol-Scand. 2002 Apr; 46(4): 355-60.
16. Friesen,-R-H; Veit,-A-S; Archibald,-D-J; Campanini,-R-S. A comparison of remifentanil and fentanyl for fast track paediatric cardiac anaesthesia. Paediatr-Anaesth. 2003 Feb; 13(2): 122-5.
17. Chiaretti,-A; Pietrini,-D; Piastra,-M;et al. Safety and efficacy of remifentanil in craniosynostosis repair in children less than 1 year old. Pediatr-Neurosurg. 2000 Aug; 33(2): 83-8
18. Abdallah,-C; Karsli,-C; Bissonnette,-B. Fentanyl is more effective than remifentanil at preventing increases in cerebral blood flow velocity during intubation in children. Can-J-Anaesth. 2002 Dec; 49(10): 1070-5.
19 German,-J-W; Aneja,-R; Heard,-C; et al. Continuous remifentanil for pediatric neurosurgery patients. Pediatr-Neurosurg. 2000 Nov; 33(5): 227-229
20. Kan, Randall E；Hughes, Samuel C；osen, Mark A；et al. Intravous remifentanil:placental
transfer
;maternal
and
neonatal
effects.Anesthesiology.1998.86:1467-74.
21. Litman,-R-S. Conscious sedation with remifentanil and midazolam during brief painful procedures in children.. Arch-Pediatr-Adolesc-Med. 1999 Oct; 153(10): 1085-8.
22. Reyle-Hahn,-M; Niggemann,-B; Max,-M;et al. Remifentanil and propofol for sedation in children and young adolescents undergoing diagnostic flexible bronchoscopy. Paediatr-Anaesth. 2000; 10(1): 59-63.
23. Keidan,-I; Berkenstadt,-H; Sidi,-A;et al. Propofol/remifentanil versus propofol alone for bone marrow aspiration in paediatric haemato-oncological patients. Paediatr-Anaesth. 2001 May; 11(3): 297-301
24.Drover, David R.; Litalien, Catherine; Wellis, Vinit; Determination of the pharmacodynamic Interaction of propofol and remifentanil during esophagogastroduodenoscopy Anesthesiology.2004;100(6);1382-6.
作者单位：1.四川大学华西医院麻醉与危重病教研室 610041 2.郑州铁路中心医院麻醉科 450052
in
Children
因篇幅问题不能全部显示，请点此查看更多更全内容