・４６・ 山东化工 ＳＨＡＮＤ０ＮＧ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＹ ２０１７年第４６卷 液质联用技术在药物分析领域的应用进展 刘 文 （青岛科技大学化工学院，山东青岛２６６０４２） 摘要：液质联用技术是将高效液相色谱和质谱串联整合，以高效液相色谱作为主要分离手段，质谱作为检测手段的现代分析技术，集合 了高效液相色谱的高分离能力和质谱的高灵敏度、高选择性的特点，在药物分析领域得到较为广泛的应用。本文主要综述了液质联用 技术在药物分析中的具体应用。 关键词：液质联用技术；药物分析；应用 中圈分类号：０６５７．６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８—０２１Ｘ（２０１７）２２—００４６一Ｏｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ——Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｌｉｕ耽凡 （Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｑｉｎｇｄａｏ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｑｉｎｇｄａｏ ２６６０４２，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ—ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＬＣ／ＭＳ）ｉｓ ａ ｍｏｄｅｍ ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｗｈｉｃｈ ｃｏｍｂｉｎｅｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ．Ｈｉｇｈ—ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｉｓ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｍｅａｎｓ ｏｆ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｉｓ ｔｈｅ ｍｅａｎｓ ｏｆ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ．Ｉｔ ｈａｓ ｌｏｔｓ ｏｆ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ，ｓｕｃｈ ａｓ ｈｉｇｈ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｃａｐａｃｉｔｙ，ｇｏｏｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｈｉｓｈ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．Ｓｏ ｉｔ ｉｓ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｅｌｄ ｏｆ ｄｒｕｇ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｍａｉｎｌｙ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＣ ／ＭＳ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ＬＣ／ＭＳ；ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ；ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２０世纪９０年代，出现了大气压离子化（ＡＰＩ）接口技术，其 别了ｌ７个化学成分，不仅发现了新成分决明子内酯龙胆二糖 苷，还鉴定了３种含量较高的萘酚类化合物。 将液相色谱与质谱联用的接口问题成功解决，使得液质联用技 术迅猛发展。液质联用技术由于相对于其他方法，具有快速、 高效、灵敏，样品预处理简单的优点，近年来在生物工程、药学、 环境检测、食品工业、毒物分析等领域发挥了巨大作用。本文 主要综述了液质联用技术在药物分析研究中有关中药成分分 析、杂质分析及药物代谢研究方面的应用。 １．２在药物杂质分析中的应用 药物的杂质是指药物生产中产生或引进的有别于有效成 分的化学物质，包括工艺杂质与降解产物。杂质不仅没有治疗 作用，而且有可能会影响药物的稳定性和疗效，甚至会对人体 产生毒害作用。因此，药物杂质分析是药物质量研究的重要内 容。近年来，液质联用技术成为药物杂质分析中广泛应用的方 法。朱培曦等 利用液质联用技术对尼群地平原料药中的２ １ 液质联用在药物分析中的应用 液质联用技术将液相色谱的高分离能力与质谱的强定性 能力相结合，具备了高分离度、高灵敏度、高选择性以及提供丰 富结构信息等优点，是最常用的药物分析手段。 个杂质进行在线的质谱分析。采用Ｃ１８色谱柱，流动相为甲醇 水（７０：３０）；Ａｇｉｌｅｎｔ ６３２０质谱仪，离子源为ＥＳＩ，质量分析 一１．１ 在中药成分分析中的应用 中药成分复杂，分离困难，薄层色谱（ＴＬＣ）或高效液相色谱 （ＨＰＬＣ）有时很难对中药成分做出分析检测。而液质联用技术 可以避免繁琐和复杂的样品前处理，同时能得到化合物保留时 间、分子量以及特征结构碎片等丰富的信息。例如，陈小鹏 等…采用高效液相色谱／飞行时间质谱（ＨＰＬＣ—ＴＯＦ／ＭＳ）和高 器为离子阱，检测模式为正离子。通过总结尼群地平的质谱裂 解规律，结合杂质的质谱裂解信息，快速推断出２个杂质可能 的化学结构。刁荣蓉等 采用高效液相色谱一电喷雾一串联 四极杆质谱法，以醋酸铵一乙腈为流动相进行梯度洗脱，建立 检测瑞替加滨杂质的方法。结果表明杂质在浓度在０一ｌＯｎｇ／ ｍｌ中线性关系良好，各杂质检测限浓度均为０．６ｎｇ／Ｉｌｌｌ，相当于 ０．２ｐｐｍ的杂质可检出，各杂质回收率良好。李桃 研究了液 质联用技术在拉科酰胺降解产物鉴定分析中的应用。拉科酰 胺可以在酸、碱和氧化降解条件下发生不同程度的降解，应用 ＨＰＬＣ—ＱＴｒａｐ—ＭＳ方法对７个降解产物进行分析，推出了４个 产物的可能结构。在此基础上，又应用ＨＰＬＣ—ＩＴ—ＴＯＦ—ＭＳ 技术得到各降解产物的准确分子质量数、可能分子组成，准确 分子质量数理论值与实际值之间的误差均小于１０ ｐｐｍ。 效液相色谱（二极管阵列）／电喷雾质谱（ＨＰＬＣ—ＤＡＤ—ＥＳＩ— ＭＳ／ＭＳ）的多维质谱联用系统，通过比较精确分子量、保留时 间、多级质谱及ＰＤＡ光谱，分析鉴定出养血清脑颗粒中４１种成 分。吕亚男 采用高效液相色谱一飞秒时间质谱（ＨＰＬＣ—ＴＯＦ ＭＳ）联用技术，结合数据库匹配和碎片离子分析，鉴定出了穹 归汤中的４７种成分，并通过调整碎片电压，比较保留时间，鉴 定出３对同分异构体。李春彦等 采用超高效液相（ＵＨＰＬＣ） —联合二极管阵列检测器和高分辨多级质谱（ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＭＳ／ ＭＳ）在线检测技术，分析比较中药白术与苍术中聚炔类特征性 １．３ 药物代谢及药代动力学中的应用 药物代谢过程是指药物经过体内吸收、分布之后，在药酶 的作用下经历化学结构变化的过程 。药物的化学结构变化 （下转第４８页） 成分。骆宜等 将高效液相色谱一离子阱一飞行时间质谱 （ＨＰＬＣ—ＩＴ—ＴＯＦ ＭＳ）系统应用于决明子化学成分研究，共鉴 收稿日期：２０１７—１０—０１ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（２１５７６１４５） 作者简介：刘文（１９９４一），山东菏泽人，硕士研究生，研究方向：制药工程。 ・４８・ 山东化工 ＳＨＡＮＤＯＮＧ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤＵｓＴＲＹ ２０１７年第４６卷 体地下保持率也在６５％以上。近年来又提出混含水气交替以 及近混相驱方法，使得ＣＯ：驱效果进一步提高。 熟，原油采收率得到不同程度的提高。但ＣＣＳ和ＣＯ 一ＥＯＲ技 术仍在研究和改进的过程中，国内外应予以高度的重视，大力 ３ ＣＯ 驱油国内发展现状 我国东部主要产油区ＣＯ 气源较少，但注ＣＯ：提高采收率 技术的研究和现场先导试验却一直没有停止。注ＣＯ 技术在 油田的应用越来越多，已在江苏、中原、大庆、胜利等油田进行 发展ＣＯ：驱油技术，有效地提高原油采收率，更广泛地回收 ＣＯ：，减少温室气体的排放，实现更好的经济效益和环境保护。 参考文献 ［１］Ａｌｇｈａｒａｉｂ Ｍ Ｋ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＯ２一ＥＯＲ ｉｎ ｔｈｅ ｍｉｄｄｌｅ ｅａｓｔ［Ｒ］．ＳＰＥ １２０２３１，２００９． ［２］Ｂｅｒｔ Ｍｅｔｚ，Ｏｇｕｎｌａｄｅ Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｈｅｌｅｅｎ ｄｅ Ｃｏｎｉｎｃｋ，ｅｔ ａ１．ＩＰＣＣ ｓｐｅｃｉａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ ｄｉｏｘｉｄｅ ｃａｐｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｏｒａｇｅ［Ｒ］． Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００５：１７９—１９２． 了现场试验。１９６３年首先在大庆油田作为主要提高采收率方 法进行研究，之后先后开展了注ＣＯ：先导试验。吉林油田利用 万金塔ＣＯ：气田的液态ＣＯ：开展ＣＯ２吞吐和ＣＯ 泡沫压裂已 达１００井次以上 。 大庆油田非混相ＣＯ：驱油先导性矿场试验的研究开始于 １９８５年，在可行性研究及确定最佳ＣＯ 驱油试验方案后，于 １９９０年在葡Ｉ ２油层开始第一次矿场试验，之后又于１９９４年 在萨Ⅱ１０一ｌ４油层开始第二次试验。矿场试验所用ＣＯ：为大 庆炼油厂的副产品，纯度９６％。结果表明，水油比和水驱剩余 油饱和度降低，采收率提高６．０％ＯＯＩＰ，每增采１ｔ原油需注入 ２２００ｍ ＣＯ２气体 。１９９６年江苏富民油田４８井进行了ｃ０ 吞吐试验，已开展了ＣＯ 驱试验。江苏油田富ｌ４断块在保持 最低混相压力的状态下，于１９９８年末开始了ＣＯ 一水交替 ［３］赵越超．多孔介质中ＣＯ：与油（水）两相渗流的ＭＲＩ研究 ［Ｄ］．大连：大连理工大学，２０１１． ［４］Ｓｗｅａｔｍａｎ Ｒ Ｅ，Ｃｒｏｏｋｓｈａｎｋ Ｓ，Ｅｄｍａｎ Ｓ．Ｏｕｔｌｏｏｋ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｏｆｆｓｈｏｒｅ ＣＯ２ ＥＯＲ／ＣＣＳ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ［Ｒ］．ＯＴＣ ２１９８４，２０１１． （ＷＡＧ）注入试验。除吉林、江苏和大庆油田进入现场试验外， 其他油田也做了一些可行性研究，但现场试验还没有形成工业 化规模。 ［５］王珍．ＣＯ 驱油过程中的相对渗透率研究［Ｄ］．东营：中国 石油大学，２００９． ［６］孙家国．辽河油田杜８４块ＣＯ 驱油机理研究［Ｄ］．北京： 中国地质大学（北京），２００８． ［７］Ｇｒａｙ Ｌ，Ｇｏｏｄｙｅａｒ Ｓ Ｇ．Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ｔｈｅ ＣＯ２ ｓｕｐｐｌｙ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｆｏｒ ＣＯ２ ＥＯＲ［Ｒ］．ＳＰＥ １７２１０５，２０１４． ［８］Ｐｉｃｈａ Ｍ Ｓ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｏｉｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｂｙ ｈｏｔ ＣＯ２ ｆｌｏｏｄｉｎｇ［Ｒ］． ＳＰＥ １０５４２５，２００７． ４结论 ＣＯ：驱油已成为国内外一种常用的较成熟的增产技术，目 前增油量仅次于热采，越来越受到石油行业的重视，全球大部 分ＣＯ：一ＥＯＲ项目都集中在美国，其ＣＯ 驱占到整个气驱增油 的５７．６％，多年的生产实践表明，ＣＯ 驱油可以延长水驱近衰 竭油藏寿命１５～２０年，提高采收率７—２５％，带来非常大的经 济效益，国内吉林、江苏和大庆等油田ＣＯ 驱油技术也逐渐成 （上接第４６页） 后，其理化性质也随着变化，会引起其药理活性的改变。液相 ［９］李士伦，郭平，戴磊，等．发展注气提高采收率技术 ［Ｊ］．西南石油学院学报，２０００，２２（０３）：４１—４５． ［１Ｏ］谢尚贤，韩培慧，钱昱．大庆油田萨南东部过渡带注ＣＯ 驱油先导性矿场试验研究［Ｊ］．油气采收率技术，１９９７ （０３）：ｌ３—１９． （本文文献格式：向 如．ＣＯ 驱油技术发展现状［Ｊ］．山东化 工。２０１７。４６（２２）：４７—４８．） 分分析与质谱裂解规律研究［Ｊ／ＯＬ］．中国新药杂志， ２０１７，２６（０９）：１０７１—１０７８． 色谱一质谱联用技术（ＬＣ／ＭＳ）具有分析通量高、检测灵敏度 高、选择性好、能提供丰富的结构相关信息等优点，其在药物代 谢研究中的作用越来越重要 ］。王晓楠等¨叫应用ＨＰＬＣ—ＭＳ 分析ＶＮＤ３２０７及其大鼠体内代谢物，建立了同时定量大鼠血浆 中ＶＮＤ３２０７及其代谢产物丁香酸和丁香醇的液质联用分析 法，并将该方法应用于ＶＮＤ３２０７及其代谢产物的药代动力学研 究。谢岑等 采用超高效液相色谱一四极杆飞行时间质谱法 （ＵＰＬＣ／Ｑ—ＴＯＦ ＭＳ）鉴定大鼠注射给予绿原酸后胆汁、尿、粪 和血浆中的代谢产物。利用碰撞能量梯度（ＭＳＥ）和质量亏损 过滤（ＭＤＦ）技术，在大鼠胆汁、尿、粪和血浆中共检测到３５种 代谢产物。梁静等 采用液质联用技术研究大鼠灌胃给予没 食子酸丙酯混悬液后，血浆和尿液中的代谢产物，首次对没食 子酸丙酯进行动物体内代谢研究，对寻找没食子酸丙酯在体内 的显效形式有很大帮助。 ［４］骆宜，张乐，王卫华，等．高效液相色谱一离子阱一飞 行时间质谱鉴定决明子化学成分［Ｊ／ＯＬ］．药物分析杂志， ２０１５，３５（ｏ８）：１４０８—１４１６． ［５］朱培曦，陈娟娟，李会林，等．液质联用快速确定尼群地平 原料药中的杂质［Ｊ］．药物分析杂志，２０１２，３２（Ｏ１）：８８— ９１． ［６］刁荣蓉，刘立明，张曼，等．新型抗癫痫药瑞替加滨的遗传 毒性杂质的控制［Ｊ］．首都医药，２０１４，２１（１８）：７９—８Ｏ ［７］李桃．液质联用技术在药物降解产物及杂质分析中的应 用［Ｄ］．石家庄：河北医科大学，２０１４． ［８］姜艳彬，单吉浩，王莹，等．ＬＣ—ＭＳ／ＭＳ技术在药物代谢 研究中的应用进展［Ｊ］．药物分析杂志，２０１４，３４（０３）：３８５ —３９１． ２结论与展望 在药物分析领域，液质联用技术，将高效液相色谱强大的 分离能力与质谱在定性、定量分析方面的优势结合到一起，较 好地满足了当今药物研究对自动化和高通量分析方法的需求， ［９］李亮，陈笑艳，钟大放．液相色谱一质谱联用技术在药物 代谢产物鉴定中的应用［Ｊ］．质谱学报，２０１７，３８（ｏ４）：３７５ —３８７． ［１０］王晓楠，关华，周平坤，等．ＶＮＤ３２０７及其代谢产物在大 鼠体内的药代动力学［Ｊ］．中国药理学与毒理学杂志， ２０１３。２７（０２）：２１６—２２１． 所以液质联用技术必将在药物分析研究中发挥着更加重要的 作用。 参考文献 ［１］陈晓鹏，张兰兰，周水平，等．多维液质联用系统分析养血 清脑颗粒化学成分［Ｊ］．中成药，２０１３，３５（ｏ７）：１４９９— １５０４． ［１１］谢岑，钟大放，陈笑艳．鉴定大鼠注射绿原酸后体内的 代谢产物［Ｊ］．药学学报，２０１１，４６（０１）：８８—９５． ［１２］梁静，徐风，尚明英，等．赤芍化学成分没食子酸丙酯 在大鼠体内的代谢研究［Ｊ］．中国中药杂志，２０１３，３８ （２２）：３９７０—３９７６． ［２］吕亚男，谭光国．芎归汤主要化学成分的ＨＰＬＣ—ＴＯＦ—ＭＳ 分析［Ｊ］．药学实践杂志，２０１５，３３（０１）：４９—５２＋７１． ［３］李春彦，孙振刚，晏烽根，等．中药白术与苍术中聚炔类成 （本文文献格式：刘文．液质联用技术在药物分析领域的应用 进展［Ｊ］．山东化工。２０１７。４６（２２）：４６。４８．）