包合物

湖南环境生物职业技术学院

课外论文

浅谈包合物

院系：生物工程学院专业：生物制药 姓名：汪沙 指导老师：徐雄波

二零一二年四月

湖南环境生物职业技术学院

摘要： 总结近年来包合物在各药物领域的研究和应用状况。方法：查阅近几年国内外有关的主要文献资料分析评述。结果：中药成分包合物的制法主要集中在液－液法和固－液法，少用气－液法。不同制法对包封效果有较大影响，因素还有：主客体的投入比例、选用溶媒、反应温度和时间、干燥方法等。结论：某些中药成分制成环糊精包合物后，能明显提高中药制剂的质量和应用能力。

关键词：包合物、中药制剂

引言： 包合物是一种特殊类型的化合物。由分子被包在晶体结构的空腔或

大分子固有的空腔中形成。各组分间按一定的比例结合，但不是靠化学键力而是靠组分间紧密吻合，使较小的分子不致脱离。

（一）分子的几何形状是决定因素。分为三类： 结晶包合物

结晶包合物，化合物被包在分子晶体的空腔中，如直链烃被包在尿素晶体结构中形成的管道状包合物，可用以分离不同大小的烃； 分子包合物

分子包合物，包在较大的有孔穴的环状分子中，如淀粉的降解物环糊精呈现出大环形的分子排列，可与烃、碘、卤代烷、芳烃等形成包合物； 大分子包合物

大分子包合物，分子筛、蛋白质的吸附化合物和蓝色的淀粉-碘化合物等属此类。聚乙烯醇的蓝色碘包合物在伸张状态中呈现出强烈的二色性，工业上用以制造(光)偏振片和护目镜。分子筛在工业上广泛用于分离烃类和石油裂解。大分子包合物在生物体内可能起重要作用。

常见的包合物有氢醌和惰性气体元素的加合物，尿素和烷烃的加合物，硫脲和烃的加合物，冠醚类复合物。 （二）包合原理

主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应．不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用，包合作用主要是一种物理过程。

包合物形成条件，主要取决于主分子和客分子的立体结构和两者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间的van der waals引力的强弱。如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为几种作用力的协同作用。

分子结构及大小 主分子可以是单分子如直链淀粉、环糊精等或以氢键结合的多分子聚合而成的晶格，如氢醌、尿素等。均需具有一定形状和大小的空洞，特定的笼格，洞穴或沟道，以容纳客分子。

客分子的大小、分子形状应与主分子所提供的空间相适应，若客分子小，选择的主分子较大，包合力弱，客分子可自由进出洞穴；若客分子太大，嵌入空洞内困难或只有侧链进入，

包合力也弱，均不易形成稳定的包合物；只有当主、客分子大小适合时，主—客分子间隙小，产生足够强度的van der waals力，则稳定的包合物形成。

包合物中主、客分子的比例 包合物不仅在固态中能形成，在水和有机溶剂中也能形成，包合物在晶体中客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中；在溶液中客分子在空穴内。所以主、客分子之比一般不遵守化学计量关系，客分子最大存在量取决于主分子所提供的空洞数，而所有空洞又并未被完全占领，因此主、客分子的比例有较大的变动范围。可用一种极大的组成式(nC)(mM)表示，其中C及M分别代表主分子和客分子组成，n为每一单位(通常为一个晶格或晶胞)中C(主)分子的数目,m为能被一个单个空洞所接纳的M(客)分子的最大数目。上式也可用(n／m)(CM)表示。

大多数CYD包合物组成摩尔比为1：1形成稳定的单分子包合物。但体积大的客分子(如甾体化合物)比较复杂，当主分子CYD用量不合适时，也可使包合物不易形成，表现为客分子含量很低。

以上说明分子结构是药物与环糊精相互作用中非常重要的因素，主分子和客分子药物包含物的形成，主要是分子间吸引力的结合。

环糊精所形成的单分子包合物，在水中溶解时，整个包合物被水分子包围和溶剂化．包合物仍然稳定．溶剂化合物与包合物有许多相似之处，但两者类型不同。溶剂化合物受化学计量约束，也不存在包合物的空间结构。

(三)客分子的极性 CYD的空洞由碳—氢键和醚键构成为琉水区，非极性脂溶性客分子能坚固地以疏水键与主分子空洞中疏水键相互作用形成包合物，但形成的包合物水溶解度较小，极性分子可与环糊精分子的羟基形成氢键，所以只能嵌在CYD的洞口亲水区，形成的包合物水溶解度较大。又环糊桔分子中葡糖基的C(3)，C(5)，C(6)原子都带正电，使无机阴离子能进入空洞内，彼此以静电引力结合。总之包合作用有时是一种力而多数为几种力综合作用的结果。因空洞内是疏水性大量覆盖，使疏水性客分子易被包合，非解离型比解离型客分子易被包合。例如：用B—CYD包合雷尼替丁盐酸盐，采用饱和水溶液法所得包合物仅为0.12%，当用碱调整pH至8—10后包合，所得包合物含量为12．41%土0.5%。实验证明分子型雷尼替丁属脂溶性，易被包入B—CYD的空洞中，因空洞中是疏水区。

其它特点

1.自身缔合的客分子被包合时先发生解离，然后以单分子嵌入环糊精的空洞中。 2．当包合物与客分子呈平衡存在的水溶液中，加入其它客分子或有机溶剂，由于发生包合作用的竞争，有时原客分子可被取代出来。利用此性质将包合物中的客分子药物含量可被测出。

3．固体包合物很少受外界影响，溶液中包合物与客分子呈平衡状态存在，其稳定性与包合物的稳定性相对应。

分子包合物在药剂研究领域很活跃，在50年代已被认识到对药剂处方前工作有着重要意义，最早的药剂研究是Higuchi和zuck的工作，他们的研究说明了包合现象的固有性状，如包合物增加药物溶解度和稳定性．影响包合物中药物在体内的吸收、分布、包合方法，还影响药物的起效时间和作用期限。

环糊精的应用研究随着工业化生产发展，20多年来有关它的研究报道很多，尤其在药剂上的应用令人瞩目，因此研究应用包合技术，开发研制药物新剂型，新品种有着良好的前景。

B-环糊精包合物在中药学领域中的应用进展

摘 要: 新型辅料

B-环糊精在中药学领域中的应用日益广泛, 对于开发研制药物新

剂型、新品种有重要意义, 就B-环糊精中包合物的制备方法、质量控制及其应用进行综述。

一、药物的环糊精包含物的特点：

1. 增加药物的溶解度；

2. 有的能增加药物的稳定性；

3. 使挥发性液体、固体或油状液体粉末化； 4. 降低药物的剌激性及毒副作用； 5. 掩盖苦味以及提高药物生物利用度。

近年来常将发生药物制成的各种包含物。在药用上α、β环糊精较为常用，从增加药物浓解度来看，α环糊精料优，而包含率则β环糊精要优越得多。

二、β环糊精包含物在药剂学上的应用

β-环糊精包含物在药剂学上在应用日趋广泛，总括在以下几个方面：

1．增加药物的溶解度 难溶性药物苯巴比妥、前列腺素E2、氯霉素等与β环糊精包含物；按饱和水溶液法用乙醇、丙醇、甘油与水混合溶剂制成。前列腺素环糊精包含物亦能增中主药的溶解度，利用引特性，可用以制成注射剂。如前列腺素E210μg与β环糊精138，加水至30ml在无操作下除菌过滤、分装制成含前列腺素E2100或200μg剂量的冷冻干燥的粉针剂。

2．增加药物的稳定性 凡容易氧化的或水解的药物如维生素A、D、E、C等，如制成β环糊精包含物可防止其氧化或水解。如维生素D3β环糊精包含物：活性维生素D3衍生物与环糊精作用后，所得的产品对热、光及氧有极大的稳定性。 3．液体药物粉末化 液体药物如维生素D或E与β环糊精制成包含物后，可制成散,中剂或片剂等固体制剂。安妥明与β不糊精用饱合水溶液法制成粉末状包含物后，可制散剂或片剂。

4．防止挥发笥成分挥发 挥发油或固体挥发性物质如三硝酸甘油、碘、冰扯等制成β环糊精包含物，除在贮藏期中防止挥发性挥散外，还有缓释作用。

5．减少剌激 降低毒副作用，β环糊精常用作抗癌药物的超微型载体，剌激性强烈无法服用的合成抗癌药物包含于其环状结构中制成超微襄包合物后，供口服或注射，在体内经酶水解释放出药物。因其超微结构，呈分子状分散，故易于吸收，生物利用度高；其剂型类似微襄，释药缓慢，副作用低。如5氟脲嘧啶用β环糊精制成分子胶襄，经监床证明，消化道吸收较好，血中浓度维持时间长，剌激性小，基本上消除了食欲不振、恶心呕吐等副反应。日本某制药公司研制了从无花果中提取的抗癌药但有剌激性恶臭，无法下咽，包成β环糊精分子胶襄后，味道变的稍带甜味解决了服药困难的问题。

6．遮盖药物的臭味：大蒜油用环糊精包后，能掩盖基大蒜的臭味，取β环糊精400g加水2L，加入大蒜油100g，在PH2搅拌5小时，过滤，滤液真空干燥得含大蒜油的β环糊精包含物480g。

三、中药成分环糊精包合物的制法

1.1 液－液法 该法通常又称谓饱和水溶液法。即先将环糊精制成饱和水溶液，加入客分子药物溶液，经过搅拌或超声处理，使客分子药物被完全包合为止。用适当方式（如冷藏、

［2］

浓缩、加沉淀剂等）使包合物析出，再将得到的固体包合物过滤、洗涤、干燥即可。芦丁，

［3］［4］［5］［6］

巴豆油，莪术油，陈皮，丹皮酚等的包合物均用此法包合。

液－液法制得的包合物大都用烘干法干燥，也有用喷雾干燥法、冷冻干燥法等。冷冻干燥法使包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。喷雾干燥法制备的包合物，干燥温度高，受热时间短，产率高。

1.2 固－液法 将环糊精用适量的水研匀后，再加入中药挥发油，经强力搅拌和研磨，使二者形成糊状，干燥即得。如肉桂油－β－CD的制备中，将β－CD加蒸馏水研匀后，加入

［7］

肉桂油或肉桂油的乙醇溶液混匀，置胶体磨中，充分研磨至糊状物，冷风吹干即得。另

［8］［9］

外，还有胶体磨法制备薄荷油－β－CD；研磨法制备莪术油－β－CD；组织捣碎法制

［10］

备苍术挥发油－β－CD。

1.3 气－液法 将含有挥发油或芳香化合物的蒸汽吹入环糊精溶液中，使之包结，经过滤、

［11］

干燥后即得挥发油－CD粉末。林桂涛等将薄荷、丁香分别用水加热蒸馏，蒸气不经冷凝直接通入到含有β－CD的混悬液中，搅拌，使提取包封同时进行。

2 环糊精包合物在中药领域的工艺研究

2.1 不同制法对包封效果的影响 选择合适的环糊精包合物制法，对提高包合物的收得率

［12］

以及效益将起到很大的作用。方晓玲等对大蒜精油－β－CD的工艺研究中，分别用电动搅拌法、超声波法和高速组织捣碎机法进行比较实验，结果表明，后两种方法制得的大蒜精油－β－CD的收率高，臭味小，省时省工，较为实用。而电动搅拌法制得的包合物含油量

［7］

低，臭味较大。富志军等对肉桂油－β－CD的制法进行比较实验，结果表明固－液法（胶体磨法）对肉桂油的利用率（36.72%）比液－液法高出3倍多，且操作时间短，方法简便易行。

2.2 主客体的投入比例对包封效果的影响 客体的投入量对包封物的收得率有较大影响。有时客体投入量的增加在一定范围内有提高包封效果的作用，譬如陈皮挥发油与β－CD的比例由1∶1增长到1∶7，其包合物收得率由61.7%增长到98.9%，油利用率由12%增

［5］

长到85%。但是过多提高客体的投入量有时则会降低包封效果。如：大蒜油与β－CD的比例由1∶5提高到1∶6时，包封物收得率由80.05%提高到81.05%，继续提高到1∶80时，

［13］

包封物收得率则降到了70.11%。又如颈复康冲剂中的挥发油与β－CD的比例，由1∶4提高到1∶6，再提高到1∶8，其包封物收得率反而从94.04%降低到93.48%，再降到87.95%［14］

。

2.3 溶媒和添加剂对包封效果的影响 在制备环糊精包合物的过程中，使用的溶媒和添加剂也对其包封效果有较大的影响。有些客体药物在水中难溶，需要用有机溶媒来处理，但有机溶媒的选择及其加入比例会对包封效果有较大影响。如丹皮酚－β－CD的制备工艺中，

［6］

以24份40%的酒精来溶解丹皮酚的包封效果为最佳；而肉桂油－β－CD的制备工艺中，

［7］

以20%的乙醇溶液作溶媒为最好。上述制备工艺中，若乙醇浓度增大，则其包封效果下降，可能与有机溶媒与包合物竞争客体药物有关。有些作者在环糊精包合物的工艺研究中，

［15］［2］

采用甲醇等作为客体药物溶媒，如岩白菜素－β－CD、芦丁－β－CD的制法，看来是不妥的。因工业生产时，甲醇的操作及其残留物的处理都很困难。

2.4 其它因素对包封效果的影响 这里的其它因素指的是考察温度、用水量、搅拌时间、沉淀方法和干燥方法等等。比如陈宁等人在对救心油－β－CD的研究中，选择包封液的温

［16］

度为45℃，包封时间为2h作为最佳工艺条件。另外，在制备包合物的过程中选用超声

［6］

波法处理时间的长短也会影响其包封率。

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总结

综上所述，环糊精及其包合物在中药领域有着广泛的应用前景，但目前大多数只停留在研究阶段，实际应用和有关产品仍较少见，未能发挥其应有作用。究其原因，与以下因素有关。

首先，因为药品生产企业对环糊精及其包合物在中药制剂中的作用及意义还认识不够，未能引起足够重视。加之开发环糊精包合物制剂若不改变剂型，则不能算作是新药，会得不到政策上的扶植。而企业在改变生产工艺时，要花费一定的财力和精力，有得不偿失之虑，因而影响了生产企业开发环糊精包合物制剂的积极性。因此，要使生产企业重视开发环糊精包合物制剂，除加强有关的宣传介绍外，政府有关部门在政策上（如定价、税收等）应有所扶植，促使环糊精包合物在中药领域有所作为，以提高中药制剂的水平。其次，目前国内上市的环糊精仅一种β－CD原料，但由于β－CD对所包合的客体分子大小有所限制，水中溶解度又很低，故在应用上有一定的限制。因此，加强开发性能更好、用途更广的γ－CD、以及环糊精衍生物显得十分重要。再则，许多中药环糊精包合物的研究较粗浅，与工业生产的要求有一定距离。主要反映在其工艺条件仅限于小型实验室，有的工艺中采用有毒有机溶［2,15］剂，或使用特殊设备（如超声清洗机、电磁搅拌器等），不适宜工业化大生产。因此，应重视环糊精包合物的生产工艺研究，并开发相应的生产设备，以适应工业化生产。另外，应加强环糊精包合物在调节释药速率、生物利用度和药效等方面的研究工作，以增强环糊精包合物在中药制剂中的应用能力。

相信随着环糊精及其包合物研究与开发力度的加强，环糊精包封技术的提高和普及，会开发出越来越多的新型中药制剂，从而提高中药制剂的质量，增强中药在医药市场的竞争力，显示其旺盛的生命力。