医学悟息 综 述 ＭⅡ｝ ＡＬ矾ＦＤＩ ＡＴＤＮ Ｎｏ ９ ２０１０ ２６４９ 阿尔茨海默病发病机制与炎症研究进展 刘畅 享日涵 固星 １中国医科大学七年制九十二期一班，辽宁沈阳 １ １０００１ ２中国医科大学七年制九十五期一班，辽宁沈阳 １ １０００１ ３中国医科大学七年制九十四期九班，辽宁沈阳 １１０００１ 陆要】阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｎｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一种常见的以进行性认知障碍和记忆损害为主要临床特征的神经退行性疾病，以神经元纤维缠结 （ｎｅｕ，ｏｆｉｂｒｉｌｌａｌｙｔａｎｇｌｅ ｓ，Ｎ兀）、神经炎性斑块（ｎｅｕｒｉｉｔｃ ｐｌａｑｕｅ，ＮＰ）、脑组织萎缩、Ａ日沉积、神经元缺失为主要病理特征。目前，许多学者认为，ＡＤ可能是一种 慢性的中枢神经系统炎症反应。本文就ＡＤ与炎症反应的关系进行综述。 陕键词】阿尔茨海默病 症反应 粉样蛋白，炎症介质 ｄｏｉ：１０ ３９６９／１ ｉｓｓ￣ｔ １００６—１９５９．２０１０．ｏ９ ４２９ 文章编号：１００６—１９５９（２０１０）一０９—２６４９—０２ 阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｎｅｒ＇８ ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是ｇＩ起老年人痴呆的最常见原 因，目前，ＡＤ已成为ｇＩ起人类死亡的第四大疾病，严重影响老年人的身心健 康与生命质量。ＡＤ是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现 为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神 症状和行为障碍。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上 以智能损害为主。ＡＤ的病因和发病机制至今仍然不清楚。多数学者认为 ＡＤ的病理改变主要为：皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量 减少，并可见淀粉样蛋白Ａ日聚集形成老年斑（ｓｅｎｉｌｅ ｐｈｑｕｅ ｓ，ＳＰ），神经元内 ｔａｌｌ蛋白异常聚集形成神经原纤维结（ｎｅｕｌｏｆｉｂｒｉｌｌａｌｙ ｉａ＇ｎｇｌｅｓ，ＮＦＴｓ）等病变，胆 碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。脑皮质细胞有不同程度的减少以及 星形胶质细胞的增生及肥大，皮层动脉和小动脉出现血管淀粉样变性。随 着近年对ＡＤ发病机制的研究浒多学者认为墒内慢性炎症反应可能是其 重要病理特征之一 而提出了ＡＤ的炎症学说。下文主要介绍一下阿尔茨 海默病与炎症的关系。 ３ ２星形胶质细胞的作用。星形胶质细胞是哺乳动物脑内分布最广 泛的一类细胞，也是胶质细胞中体积最大的一种。星形胶质细胞能合成分 泌多种神经递质、激素及神经营养因子受体雉持着神经元内外环境、免疫 调节、信号转导等功能。星型胶质细胞通过释放细胞因子介导炎症反应 症可激活星型胶质细胞，表现为细胞肥大、肿胀、突起增多以及胶质纤维酸 性蛋（ＧＦＡＰ）增强。这些被徽活后的星形胶质细胞能够产生诱导Ａ日神经毒 性的ＲＯＳ（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅ ｓ），加速了细胞的凋亡。在ＡＤ患者的脑内 发现有明显的胶质细胞反应，老年斑周围有大量星形胶质细胞包裹，妨碍了 小胶质细胞对邯的自然清除功能 。激活的星形胶质细胞释放的Ｌ一１ 可以加速神经纤维缠结的形成，这在ＡＤ的病理进展上发挥着重要作用。 ４ＡＤ与抗炎治疗 目前对于ＡＤ的治疗绝大多数是从某一环节或病理现象着手，尚无特 效治疗手段和特效药物。抗炎的应用是基于ＡＤ与炎症反应的关系。流行 病学调查发现，长期使用非甾体类抗炎药可以降低ＡＤ的患病风险 缓发 病。非甾体类抗炎药通过抑制环氧 Ｅ酶（ＣＯＸ）来从基因水平上介导炎症介 １ ＡＤ与炎症 而不影 炎症反应在ＡＤ发生中的作用一直备受关注，ＡＤ病人脑内持续存在着 质的基因表达。选择性抑制ＣＯＸ一２可在炎症部位起到抗炎作用，慢性炎症反应并可能是其他病理特征形成和发展的诱因。流行病学研究发 响非炎症区域正常的前列腺素产生。ＣＯＸ一２抑制剂能够抑制Ｐ３８ＭＡＰＩ￣ 而减少小胶质细胞徽活起到保护作用。吲哚美辛作为∞ｘ的 现，长期服用非甾体类抗炎药（ＮＳｅＭ） 的人群中，ＡＤ的发病率明显降低…。 路的磷酸化，ＡＤ患者的炎性反应可能是一种脑内慢性炎症，因为ＡＤ患者没有急性炎症 非选择性抑制剂，能够减少Ａ目的生成和胶质细胞的活化和增殖。阿司匹林 可减少ｔａｕ蛋白的磷酸化。但由于目前的临床研究多为回顾性研究，同时 特有的红肿热痛的症状，但是却在ＡＤ患者脑内发现了急性反应蛋白及炎性 细胞因子 。免疫学研究发现，大量补体存在于ＡＤ的病灶内，但正常血液 ＮＳｅＫＤ本身具有一定的副作用，因此Ｎ Ｄ用于ＡＤ的临床治疗还有待 循环中的补体并不能通过血脑屏障，这说明这些存在于病灶内的补体可能 研究。来自于脑内。试验发现牲射了邯相关肽的ＡＤ动物模型可诱导小胶质细 ５结与展望 目前ＡＤ被认为是涉及遗传、环境、代谢、年龄等多因素的疾病。因此， 胞产生ｃ３，表明这些脑内补体的来源主要是星型胶质细胞和小胶质细 包括神经营养药、抗氧化剂、抗炎制剂、雌激素替 胞 ］。活化的胶质细胞可释放多种细胞因子、补体及其激活物、趋化因子， 对ＡＤ应实行综合性治疗，如Ｌ一１、Ｌ一３、Ｌ一６、肿瘤坏死因子，一氧化氮（ＮＯ）、单核细胞趋化蛋白 代剂等药物的长期使用或基因治疗。通过从分子水平上对ＡＤ炎症机制的 可以更好理解流行病学上ＮＳｅＫ Ｄ和雌激素的神经保护作用，但非甾体 等参与炎症反应，导致非特异性炎细胞浸润，产生慢性炎症，使神经系统受 阐明，损 ］。这种神经炎症反应是对于邯沉积的一种正常免疫反应，这对于邯 抗炎药可以抑制神经免疫反应世而导致Ａ日清除降低 以还要考虑到如 何提高神经免疫的问题从而以选择和研发更好的抗炎药物用于ＡＤ的临床 的清除有重要作用。 预防和治疗。 ２ Ａ日在ＡＤ炎性反应中的作用 邯是日一淀粉样前体蛋白的水解产物－苴在脑内的沉积是ＡＤ脑中主 参考文献 要的病理变化对于ＡＤ的发生和发展中起着非常重要的作用。ＡＰＰ是被 ［１］ＭｃＧｅｅｒ ＰＬ，Ｓｃｈｕ￣ｅｒＭ，Ｍ ｅＧｅｇ ＥＧ Ａｒｔｈｔｉｉｔｓ ａｎｄ ａｎｔｉ—ｈＭ￣ｍｎａｂｌｙ ａ— 认为为具有神经元保护和促生长作用，而Ａ日得沉积具有神经毒性，可以ｇＩ ｇｅｎｔｓ ａｓ ｐｏ ｓｓＮｌｅ ｐｉｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｎｃｂｒｓ ｆｏｒＡ ｌｚｈｅｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｉｅｖｉ￣ｖ ｏｆｅｐｉ－ 起神经元变性甚至凋亡。所以，Ａ日代谢途径及ＡＰＰ代谢途径对ＡＤ的病 ｄｅａｌｉｏｂｇｉｃ ｓ￣Ｍｉｅｓ［Ｊ］Ｎｅｕ，ｏｂｇｙ，１９９６，４７（２）：４２５—４３２ 理及疾病进展起着关键作用。Ｂｃｌ一２蛋白家族在凋亡信号转导中起关键作 ［２］ Ｆｉｎｃｈ ＣＥ，Ｍｏｌｇａｎ ＴＥ ｓｙｓｔｍ￣ｉｃ ｈｔｌｆ￣ｍｎａｔｉｏｎ，ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ＡｐｏＥ ａｌｅｌｅｓ，ａＩｌ— 用，邯能够促进Ｂａｘ表达，而Ｂａｘ可促进凋亡，使脑内胶质细胞活性增高， ｄＡｌｚｈｅｉｎｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｐｏ ｓｉｔｉｏｎ ｐａｐｅｒ［Ｊ］ＣｕｒｒＡｌｚｈｅｍｅｒＲｅ ｓ，２００７，４ 激发炎症反应，最终形成老年斑。而且，Ａ日对于ＮＦＴ的形成也起到诱导和 （２）：１８５—１８９ 加速作用。邯徽活胶质细胞内信号反应，介导了一系列的炎症反应进程。 ［３］＆ａｓｑｕｅ Ｐ，Ｆｏｎｆａｈ￣ｅＭ，ＭｏｌｇａｎＢＥ Ｃｏｍｐｌｍ￣ｅｎｔ ｅＮａｒｅｓｓｉｏｏｈ￣ｈ㈣ａｎ ｂｒａｉｌｌ 老年斑和神经纤维缠结事ＡＤ的重要病理特征 产生的生物化学基础均是日 Ｂｉｏ Ｓ￣ｌｆｌｌｅｓｉｓ ｏｆｋｎｈｍｌｐａｆｌｗａｙ ｃｍ￣ｐｏｎｅｎｔｓ ａｎｄ Ｉｅｇｍｌａｔｏｒｓ ｉｎ ｈｍｎａｉｌ ｇｌｉａｌ 淀粉样蛋白的沉积。有研究显示核因子一ｋａｐｐａＢ信号途径被邯激活 ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃｅｌｌｌｉｎｅｓ［Ｊ］Ｊ ｈｌｉｎｌｍｏｌ，１９９５，１５４（９）：４７２６—４７３３ 后增加ｌｌＮＦ— 和Ｌ一１日表达，同时诱导性的氧化氮合酶（ＮＯｓ）表达及 『４１ ＮｉｋｏｌｉｃＶ ＴａｎＩ ２ｈｅｍｉｃｌｏｇｌｉａｌ“ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”ｃｏｎｔｉＩｌｌｌｌ／ｌｌ 抽ｎ ｉｍｍ把ｂ 过氧 Ｅ硝酸盐产物增加，最终导致神经元凋亡或死亡 。邯与星形胶质细 Ｍａｐｆｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］ＮｅｕＩ【＇ｍｎａＴ兀ｎａ ，２００５，２（２４）：１４７２—１４８３ 胞表面的晚期糖化终末产物受体（ｒｅｃｐＤｒａ ｆａｒ ｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｍｄｕｃ￣ ［５］Ｃｏｍｂ ｓ ＣＫ，Ｋａｒｂ ＪＣ，Ｋａｏ ＳＣ，ｅｔ ａｌ Ｂｅｔａ—Ａｍｙｂｉｄ ｓｔｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆｎｉｃｌｏｇｌｉａ ＲＡＧＥ）结合使ＲＯＳ产生增多，ｇＩ起神经元凋亡或死亡 ］。这些研究都证明 ａｎｄｍｏｎｏｃｙｍｓ ｉｅ ｓ￣ｆｌｔｓ ｉｎ ＴＮＦ ａ ｈａ—ｄｅｐｅｎｄａｎｔ ｅＮｃｌｉｅ ｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈＭｕｃｉｂｌｅ 了邯形成过程与慢性炎症反应有关。 ｎｉｔｉｒｃ ｏｘｉｄｅ ＳＬａ，ｔｌｉｆａｓｅ ａｎｄ ｎｅｕｗｎａｌ ａｐｏｐｔｏ ｓｉｓ［Ｊ］Ｎｅｕ，ｏ ｓｃｉ，２００１，２１ ３脑内胶质细胞介导ＡＤ炎症 （４）：１１７９． ３ １小胶质细胞的活化。静息状态下的小胶质细胞位分枝状，被徽活 ［６］ＬｕｋｗＷＪ，ＢａｚａｎＮＧ Ｎｅｕ，ｏｈ￣ｌｆａｍｎａｔｏｌｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｕｐｒｅｇ￣ｌｆａｔｉｏｎ ｉｎＡｌｚｈｅｉ－ 后的小胶质细胞呈现阿米巴状。正常静息状态下的小胶质细胞具有一定吞 ｍｅｒ！ｓ ｄｉｓｅａｓｅｌ［Ｊ］Ｎｅｕｌｏｃｈｍ￣Ｒｅｓ，２０００，２５（９—１Ｏ）：１１７３ 饮和迁移功能，有掖体净化的作用，但缺乏吞噬功能。邯可激活小胶质细 ［７］ＰａｌｅｓｃｅＤＭ，ＣｈｌｕｌｇＨ，Ｍａｘｆｉｅｌｄ ＦＲ Ｓｌｏｗ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｇｇｒｅｇａｔｅ ｓ ｏｆｒｉｔｅ 胞，释放多种促炎因子、ＲＯＳ等表达。邯可结合小胶质细胞表面抗体释放 Ａｌｚｈｅｉｎｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｉｙｂｉｄ ｂｅｒａ—ｐｌｏｔｅｈ￣ｂｙ ＩＩ１ｉｃｌｏｇｌｉａｌ ｃｅⅡｓ Ｊ Ｂｉｏｌ 神经毒素，并促使小胶质细胞向淀粉样斑块迁移、固定、增殖、活化，分泌集 落刺激因子 ］。活化的小胶质细胞可以产生补体成分博活补体经典途径 和旁路途径 ｇＩ起神经元变性 ］。 Ｃｈｅｌｌｌ １９９７ ２７２（４６）：２９３９０—２９３９７． ［８］ＡｋｉｙａｍａＨ，Ｂａｇｅｒ Ｓ，ｅｔ ａｌ ｈｆｌｍｍ￣ａｔｉｏｎｍＭＡｌｚｈｅｍｅｒ＇ｓ ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｌｏｂｉ－ ｏｌＡｇｍｇ ２０００ ２１（３）：３８３—４２１ 医学悟息 ２６５０ ＮＱ ９ ２０１０ Ｍ皿 ＡＬ ＦＯ ＡＴＤＮ 综 述 ９］ＢｒａｄｔＢＭ，ＫｏｌｂＷＰ，ＣｏｏｐｅｒＮＲ Ｃｍｉｐｌｍｉｅｎｔ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐＩＯｉｎｆｌａｎｎｉａｔｏｌｙ ｐｌｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆｍｅＡｌｚｈｅｍｅｒ￣ｄｉｓｅａｓｅ ｂｅｔａ—ｐｅｐｔｉｄｅ Ｊ ＥＮｏ Ｍｅｄ，１９９８，１８８ ＬＲＲＫ２基因与帕金森病的研究进展 需晓轲 ④丰和平 １河南省确山县第一人民医院神经内科－稠南确山４６３２００； ２河南省郑，）Ｈ３ｖｅ￣第二附属医院神经康复科ｏ９级研究生，河南郑州４５００１２ 陆要】帕金森病是一种由于多种因素共同作用导致的神经变性疾病。关于遗传因素对帕金森病的发病作用已有１００多年的研究，越来越多的研究证 明遗传因素在帕金森病发病中的有着重要作用。近些年发现的ＬＲＲＫ２基因与家族性及散发性帕金森病关系密切，已经成为研究热点。本文主要对 ＬＲＲＫ２基因及其与帕金森病研究进展进行综述。 陕键词ＩＬＲＲＩ￣２；基因 帕金森 ｄｏｋ １Ｑ ３９６９／１ ｉｓｓ￣ｔ １００６—１９５９．２０１０．ｏ９ ４３０ 文章编号：１００６—１９５９（２０１０）一０９—２６５０—０２ 早在１８１７年 英国医生Ｊａｍｅｓ Ｐａｒｋ ｉｎ ｓｏｎ通过《Ａｎ ｅｓｓａｙ ｏｎ ｒｉｔｅ ｓｈａｋｉｎｇ 是高尔基体，突触小泡质膜，溶酶体和线粒体外膜等细胞膜相结构。还可 ｐａｌｓｙ＞￣先报道了帕金森病…。关于帕金森病病因与发病机制，目前较为流 行的假说有遗传、内外环境毒素接触、氧化应激、线粒体功能异常、免疫因 素、细胞凋亡等。 帕金森病已成为第二大常见神经退行性疾病，其临床特征是静止性震 以分布于神经细胞树突、轴突等部位 。最近的研究还表明，ＬＲＲＫ２能够 与脂筏关联，暗示ＬＲＲＫＺ￣白可能参与膜相结构的生物合成、降解、运输等 过程，ＬＲＲＫ２调节突触囊泡循环，突起生长和维持高尔基的正常功能，溶酶 体，导致线粒体功能障碍，这些作用可能损害多巴胺神经元生存。ＬＲＲＫ２蛋 颤，肌肉强直，动作迟缓，同时伴有特殊姿势。主要病理改变为黑质多巴胺 白部分定位于线粒体外膜，提示其可能参与调控线粒体的功能。具体机制 能神经元变性，残留胞体内发生特征性改变，出现¨路易小体”，致使纹状体 不清楚 可能与线粒体膜的稳定ｌ生有关。 ＬＲＲＫ２基因突变的致病机制 中的多巴胺水平下降 而引起整个基底神经节环路功能改变。帕金森病 ３的发病率随年龄增长而增加，１０％一２０％的患者有家族史。随着对帕金森 ＬＲＲＫ２基因结构复杂，功能多样，其突变率也较高，首次发现ＬＲＲＫ２基 病发病机制的研究，提示遗传因素在帕金森病发病中有着不容忽视的作用。 因突变源于一个日本家系，其表现为迟发型帕金森显性遗传。约有１％一 现已发现与帕金森病明确有关的致病基因有７个，分别是ａ—ｓ２ａｍｃｌｅｉｎ，Ｐａｒ－ ２％的散发性帕金森病人发生了ＬＲＲＫ２基因突变，７％左右的家族性帕金森 ｋｉｎ，ＮＣＨ—Ｌ１、ＮＵＲＲ１、ＤＪ一１、ｔＮＫ１和ＬＲＲＫ２基因。而ＬＲＲＫ２基因突变是 病例也发现存在ＬＲＲＫ２基因突变。但是不同人种和地区帕金森病患者的 常染色体显性遗传最常见的原因，并且最有可能在典型晚期发病的帕金森 致病基因并不相同。 病中起作用。 ＬＲＲＫ２基因突变最主要的影响就是ＧＴＰ酶和酪氨酸激酶活性增强，并 １ ＬＲＲＫ２的结构和功能 可以引起ＲＯＣ结构域和ＷＤ一４０结构域的改变 而引起病变。目前研究 ＬＲＲＫ２高度保守，位于１２号染色体Ｐ１１ ２—１３．１，含有５１个外显子，长 较多的为以下三种基因突变： 约１４４ｋｂ－苴遗传方式属于常染色体显性遗传塥码含２５２７个氨基酸，分子 ３ １ Ｇ２０１９Ｓ突变。到目前为止，已有集中错义突变被证实，其中， 量为２８０ｋＤａ的蛋白，又称为ｄａＭａｉ￣ｌ蛋白或富亮氨酸重复序列激酶届于表 Ｇ２０１９Ｓ突变是最普遍的（１１６多个错义突变） 。在欧美一些国家其突变 面膜蛋白家族。 率可达１ｏ％，但不认为是中国帕金森患者的高致病基因。Ｇ２０１９Ｓ是ＬＲＲＫ２ 目前认为 ＬＲＲＫ２蛋白结构由ＡＮＫ，ＬＲＲ、ＲＯＣ、ＣＤＲ、ＭＡＰＫＫＫ￣Ｈ ＷＤ 基因的４１号外显子，在Ｇ２０１９Ｓ￣＠近的１２０２０Ｔ突变位于Ｎ端酪氨酸激酶 ４ｏ七个功能域构成。其中，ＡＮＫ，ＬＲＲ￣Ｈ ＷＤ一４０参与蛋白之间的相互作 结构域届于徽活循环的一部分。这些突变是通过增强ＬＲＲＫ２自身磷酸化 用，原核生物和真核生物中都发现有ＡＮＫ，ＬＲＲ重复序列可参与调解ＧＴＰ 水平和底物磷酸化水平，引起ＬＲＲＫ２激酶活性增高 而发生自身磷酸化 酶和蛋白激酶的活性，ＷＤ一４０是最为常见的重复序列，ＧＴＰ可通过结合 或通用基板髓鞘碱性蛋白磷酸化，Ｇ２０１９Ｓ突变体具有较强的细胞毒性，可 ＲＯＣ结构域调控ＬＲＲＫ２蛋白激酶活性－苴结构域的基因突变与帕金森病的 降低神经元活性，引发细胞内Ｌ ｖ ｂｏｄｙ的形成，可通过线粒体途径诱导细 发生密切相关：通常ＧＴＰ酶在细胞信号转导和调控过程中是不可或缺的，而 胞凋亡：还可增加磷酸酶的活性从而影响胞内运输，导致轴突的生长发育障 ＲＯＣ结构域正是ＬＲＲＫ２蛋白的ＧＴＰ酶活性区域 结合ＧＴＰ后通过ＧＴＰ酶 碍。而ＬＲＲＫ２激酶活性增高产生神经毒性，最终将导致细胞死亡。最近的 进行分解 而徽活ＬＲＲＫ２蛋白的ＧＴＰ酶活性 但是有别于ＭＡＰＫＫＫ的是 研究结果显示在ＭＡＰＫ￣与从Ｇ２０１９Ｓ牵连异常蛋白磷酸化突变的患者白 ＬＲＲＫ２蛋白中的ＧＴＰ酶活性可以独立存在，而其酪氨酸激酶的活性必须以 ＧＴＰ酶的活性为前提，ＭＡＰＫＫＫ结构域参与底物的磷酸化作用，是ＬＲＲＫ２ 蛋白的激酶活性区，最新研究发现二聚体的ＧＴＰ类似物结合可以引起 ＬＲＲＫ２发生自体磷酸化。ＬＲＲＫ２进行自身磷酸化的部位是位于激酶活性 区域的２个残基。ＧＴＰ酶和ＭＡＰＫＫＫ位于细胞信号传导的上游，提示 ＬＲＲＫ２在帕金森病发病中的重要作用：Ｃ一末端的ＧＴＰ酶域，即ＣＤＲ 羧 基的Ｒａｓ终端）－苴所发挥的功能还不明确。已发现的几乎所有领域都可以 确定其发生了点突变。这种蛋白质确切的生理作用未知，有可能通过多种 方式参与多个功能结构域。 ２ ＬＲＲＫ２的细胞和组织分布 从先前的研究可以看出，被认为是遗传性帕金森病的相关基因在脑组 织均有广泛的分布。ＬＲＲＫ２基因在正常脑组织的分布如下：通过原位杂交 等技术发现ＬＲＲＫ２在小鼠脑组织内广泛表达，但在不同的区域或神经核团 表达显示出一些差异。在大脑皮质、海马、尾壳核、杏仁核区域表达量最高， 在黑质、丘脑及下丘脑部分核团、小脑普肯野细胞层表达量中等。大脑皮 质、尾壳核、黑质 脑普肯野细胞等区域属于运动神经系统，而这些区域的 ＬＲＲＫ２蛋白表达量较高，这正符合Ｈ］病人运动系统功能障碍的表现，提示 ＬＲＲＫ２可能参与了调节运动神经系统的作用。细胞和组织内的细胞均可找 到一个ＬＲＲＫ２可能发挥功能的特定的位置 包括脑黑质多巴胺能神经元 结构的研究表明，ＬＲＲＫ２可看做是一个胞浆蛋白，主要存在于细胞质，尤其 细胞信号的关键蛋白磷酸化显着的改变。鉴于Ｇ２０１９Ｓ基因突变对帕金森 病影响重大，有研究提出在其下游找到一个可对Ｇ２０１９Ｓ进行操控的蛋白， 将为帕金森病的干预治疗带来好处。 ３ ２ Ｒ１４４１Ｃ／Ｇ突变。Ｚｉｎｐ ｒｉｃｈ等对４６个常染色体显性遗传性ＦＤ家 系分析时发现ＬＲＲＫ２的Ｒｏｃ结构域中在同一位点存在Ｒ１４４１Ｇ和Ｒ１４４１Ｃ 两个突变，一些研究表明，ＬＲＲＫ２激酶的活动是由ＧＴＰ通过调节ＬＲＲＫ２的 ＲＯＣ域的内在ＧＴＰ酶。这一点可从突变的ＧＴＰ酶ＲＯＣ域（Ｒ１４４１Ｃ， Ｒ１４４１Ｇ）扰乱ＧＴＰ结合和水解激酶活性得到印证 ］。Ｒ１４４１Ｃ／Ｇ突变将引 起神经元结果和功能发生改变细胞骨架出现异常，这也是神经退行性疾病 病理改变的一个显著特征。 ３ ３ Ｇ２３８５Ｒ突变。Ｇ２３８５Ｒ也是一个重要的基因突变点，在西方国家 白种人病例对照研究中尚未发现与帕金森病的相关性，而在中国台湾和中 国大陆的研究中却发现与帕金森病存在明显相关性，该点突变是亚洲人帕 金森病的研究热点。Ｇ２３８５Ｒ突变会引起线粒体功能障碍，发生细胞凋亡， 认为ＬＲＲ结构域和ＷＤ一４０结构域参与了这一过程 ］。 此外，在一些帕金森患者中还发现了Ｙ１６９９Ｃ突变，Ｂｏ２ｏＴ和Ｋ５４４Ｅ突 变。现在越来越多的研究朋显表现出激酶活性的ＬＲＲＫ２由于致病基因突 变影响细胞凋亡，可能是导致神经退行性疾病病理徽活的直接作用。 ４与其他致病基因的关系 帕金森病致病基因多样，机制复杂，各致病基因间必然存在千丝万缕的 ①作者简介：孟晓轲，女，１９７２年１月７日，主治医师舸南省确山县第一凡民医院神经内科，李和平，男，１９８０年６月１３日，医师，河南省郑州大学第二附属医院神经康 复科０９级研究生。